腹侧被盖区 D1+和 D2+神经元放电的新发现：奖励预期与获得的差异调控

为探究伏隔核（NAc）功能，美国加州大学旧金山分校研究人员记录大鼠相关神经元放电，发现 D1+和 D2+神经元对奖励预期和获得反应不同，为相关研究提供新证据。

　　在大脑的复杂运作中，有一个区域对我们追求奖励的动力起着关键作用，那就是伏隔核（Nucleus Accumbens，NAc）。它位于大脑的腹侧内侧，属于纹状体的一部分，就像一个 “动力引擎”，影响着我们为获取奖励而付出努力的意愿。然而，这个 “引擎” 内部的精细运作机制却一直迷雾重重。

我们知道，NAc 中有两种主要的神经元亚群，分别表达多巴胺 D1 受体（D1⁺）和 D2 受体（D2⁺）。以往的理论认为，D1⁺神经元会促进动机行为，而 D2⁺神经元则会抑制行为。但在实际研究中，这个看似清晰的理论框架却遭遇了挑战。一方面，通过操控和记录实验，人们发现无论是短暂激活 NAc 中的 D1⁺还是 D2⁺细胞，都能增加动物在渐进比率测试中的动机，还会产生条件性位置偏好，这与传统理论并不完全相符。另一方面，在对行为动物的单个 NAc 神经元进行研究时，发现神经元的放电模式多种多样，即使区分了 D1⁺和 D2⁺神经元，这种变异性依然存在。更重要的是，对于这些神经元在动机行为中的具体放电模式，我们几乎一无所知。这些矛盾和未知，就像一团团迷雾，笼罩着 NAc 功能的研究，促使科学家们去探索真相。

为了驱散这团迷雾，美国加州大学旧金山分校（University of California, San Francisco）的 T.W. Faust、A. Mohebi 和 J.D. Berke 等研究人员展开了一项深入研究。他们的研究成果意义重大，为我们理解 NAc 的功能提供了新的视角，相关研究发表于《Current Biology》期刊。

在研究过程中，研究人员采用了多种关键技术方法。首先是光遗传学标记技术，他们利用两种转基因敲入大鼠品系 D1-Cre 和 A2a-Cre，分别使 Cre 重组酶在 D1⁺和 D2⁺神经元中忠实表达，再通过病毒注入实现对特定神经元的光遗传标记。其次，运用电生理记录技术，在自由行为的大鼠执行操作任务时，记录 NAc 核心区域中被标记的 D1⁺和 D2⁺神经元的放电情况。此外，研究人员还设计了一种操作 “强盗” 任务，让大鼠在执行任务过程中根据奖励历史调整行为，同时结合强化学习模型来分析数据。

研究结果如下：

1. 光遗传识别 D1⁺和 D2⁺ 中等棘状神经元（SPNs）：研究人员通过向大鼠 NAc 双侧注入病毒，实现 Cre 依赖的红色光敏视蛋白 ChrimsonR 表达，成功标记出 D1⁺和 D2⁺神经元。从 7 只大鼠的 44 次记录会话中分离出 3256 个不同的单神经元，其中大部分光标记细胞属于 SPN 簇，后续分析主要针对这些细胞12。
2. D1⁺和 D2⁺ SPNs 的总体活动模式差异：在行为事件周围，D1⁺和 D2⁺ SPNs 表现出不同的活动模式。在 “中心进入（Center-In）” 前，D1⁺神经元放电选择性增加；而在 “开始提示（Go cue）” 后，D2⁺神经元活动优先增强，并且在奖励试验中这种增强持续到 “食物端口进入（Food-Port-In）”3。
3. 动机性接近过程中 D1⁺神经元放电增加与奖励预期成正比：在非参与试验中，随着大鼠接近中心端口，D1⁺ SPNs 呈现出斜坡式的放电增加，且这种增加在奖励预期较高时更为明显，而 D2⁺神经元在这一过程中未表现出明显差异。进一步分析表明，D1⁺神经元在接近过程中存在正向价值编码，即奖励预期越高，放电越强45。
4. 选择执行过程中 D1⁺和 D2⁺神经元的价值调制性放电增加：在选择执行阶段，D1⁺神经元在等待期表现出正向价值编码，而在左右移动阶段，D1⁺和 D2⁺神经元的平均放电均增加，且都表现出一定的正向价值编码趋势，不过 D2⁺神经元的这种价值编码未达到显著水平6。
5. 奖励发放优先激活 NAc D2⁺神经元：在试验后期，奖励提示更易引发 D2⁺神经元的放电增加，而 D1⁺神经元在未获得奖励时，接近食物端口时放电有优先增加的趋势。并且，在听到奖励提示后，D1⁺和 D2⁺神经元群体均未表现出正向价值编码，反而似乎出现了一定程度的负向价值编码78。

研究结论和讨论部分指出，NAc 核心区域的 D1⁺神经元在大鼠开始试验并接近端口时，其放电与奖励预期成正比，这一结果为 NAc D1⁺细胞在内部产生的动机决策中的作用提供了重要新证据。同时，研究还发现 D1⁺和 D2⁺神经元的放电模式在多个阶段与传统理论预期不符，这表明我们需要更新对纹状体学习机制的理解，特别是在 NAc 方面。例如，在 DA 对 D1⁺和 D2⁺细胞的调制作用上，目前还存在许多未知，DA 受体的亲和力以及 “基线” DA 浓度的不确定性，都为理解纹状体回路动力学带来了挑战。此外，D2⁺神经元在任务中的功能也有待进一步研究，其在 “开始提示” 后活动增加的具体作用目前还不清楚。

总的来说，这项研究通过严谨的实验设计和先进的技术手段，深入探究了 NAc 中 D1⁺和 D2⁺神经元在奖励预期和获得过程中的放电模式，为后续研究奠定了基础，也为治疗与 NAc 功能异常相关的疾病，如药物成瘾、抑郁症等，提供了潜在的理论依据和研究方向。