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为探究胎儿到成人造血转变机制，研究人员剖析 BRD9 在胎儿造血中的作用，发现其具有情境依赖性功能。
造血过程如同一场神奇的生命之旅，造血干细胞（Hematopoietic Stem Cells，HSCs）处于这一过程的顶端，它们就像生命的 “种子”，不断分化产生各种血细胞，维持着人体正常的生理功能。在成人中，造血的层级组织已被广泛研究，然而，从胎儿到成人造血的动态表观基因组转变却充满了未知，尤其是表观遗传因素在其中扮演的角色，一直是科学家们渴望揭开的谜团。
在这个神秘的造血调控网络中，SWI/SNF 复合物作为 ATP 依赖的染色质重塑因子，对基因表达起着关键的调控作用。它包含三个亚复合物，其中非经典 BAF（non-canonical BAF，ncBAF）复合物中的 BRD9（Bromodomain containing 9）在成人造血中已被证实具有重要作用，但它在胎儿造血中的功能以及胎儿到成人造血转变过程中的具体机制，依旧扑朔迷离。为了深入探索这些未知领域，来自日本神户生物医学研究与创新基金会、京都大学、大阪大学等机构的研究人员 Yifan Zhang、Masaki Nomura、Koutarou Nishimura 等展开了一项极具意义的研究，相关成果发表在《iScience》杂志上。
研究人员运用了多种关键技术方法来深入探究 BRD9 在胎儿造血中的作用。他们首先构建了 Vav1-iCre;Brd9fl/fl小鼠模型，这一模型就像是一把精准的 “手术刀”，能够实现对造血细胞中 Brd9 基因的条件性敲除。接着，通过移植实验，将敲除 Brd9 基因的胎儿肝脏细胞移植到成年小鼠体内，观察其造血重建能力。同时，借助 RNA 测序（RNA-seq）和染色质可及性分析（ATAC-seq）技术，从转录组和表观基因组层面全面解析基因表达和染色质状态的变化。此外，单细胞 RNA 测序（scRNA-seq）技术的运用，更是让研究人员能够在单细胞水平上洞察细胞的命运和分化轨迹。
研究结果令人瞩目：
- Vav1-iCre;Brd9 小鼠模型的构建与表征：研究人员成功构建了 Vav1-iCre;Brd9fl/fl小鼠模型，发现 Brd9 基因的缺失对胎儿发育没有致命影响，但却显著损害了造血过程。在胎儿肝脏造血干细胞和祖细胞（HSPCs）中，长期造血干细胞（LT-HSCs）数量明显减少，而短期造血干细胞（ST-HSCs）数量增加，同时髓系和红系祖细胞的频率也有所降低，红系成熟过程受到干扰12。
- Brd9 缺失对 FL HSCs 干性的影响：通过极限稀释移植实验，研究人员发现 Brd9 基因敲除的胎儿肝脏细胞在成年骨髓环境中的重建能力严重受损，其干细胞频率大幅降低。这表明 Brd9 基因对于维持胎儿肝脏 HSCs 的干性至关重要，就像基石对于高楼大厦的重要性一样3。
- Brd9 KO 对染色质状态和转录的影响：RNA-seq 和 ATAC-seq 分析显示，Brd9 基因敲除导致胎儿肝脏细胞中与髓系分化和干细胞干性相关的通路受损，染色质可及性降低。这就好比道路受阻，车辆（基因表达）无法顺畅通行，进而影响了细胞的正常功能4。
- Brd9 KO FL 细胞的单细胞水平表征：scRNA-seq 分析进一步揭示，Brd9 基因敲除后，髓系祖细胞的频率显著下降，细胞命运决定发生改变，红系成熟过程出现障碍，相关基因表达也发生了明显变化5。
- BRD9 在胎儿和成人 HSPCs 髓系分化中的差异作用：对比胎儿和成人的造血系统，研究人员发现 BRD9 缺失对髓系分化的影响截然不同。在胎儿中，BRD9 缺失抑制髓系分化；而在成人中，BRD9 缺失则促进髓系分化。这一发现揭示了 BRD9 在不同造血环境中的独特功能，就像一个神奇的 “开关”，在不同的场景下发挥着相反的作用6。
研究结论和讨论部分指出，该研究详细阐述了 BRD9 在胎儿造血中的关键作用，并与成人造血进行了深入对比。研究发现，Brd9 基因敲除不仅损害了胎儿肝脏 HSC 的干性和髓系发育，还扰乱了红系成熟过程。BRD9 在胎儿和成人造血中的差异作用，突出了建立独特的胎儿造血研究框架的必要性，这对于深入理解儿科血液疾病具有重要意义。此外，研究人员也指出了研究存在的局限性，如 BRD9 在不同环境中发挥不同作用的具体机制尚不清楚，未来需要进一步研究。
总的来说，这项研究为我们理解胎儿造血过程提供了新的视角，为后续研究奠定了坚实的基础，有望推动儿科血液疾病治疗等相关领域的发展。
