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为提升 PD-1 阻断疗法疗效，研究人员构建 cRGD-NP@A，可增强其抗转移效力，意义重大。
肿瘤转移一直是癌症治疗中的 “头号大敌”，严重威胁着患者的生命。在癌症的发展过程中，肿瘤细胞就像一群 “叛逆分子”，不安分地待在原发部位，非要 “离家出走”，转移到身体的其他部位 “搞破坏”。这一过程不仅复杂，而且极其难以控制，导致了大多数癌症患者的死亡。
近年来，免疫检查点阻断疗法的出现，给癌症治疗带来了新的希望，尤其是 PD-1/PD-L1 抑制剂，它们就像免疫系统的 “重启键”，能够打破肿瘤细胞的免疫逃逸机制，让免疫系统重新识别和攻击肿瘤细胞，在转移性 / 晚期实体瘤的治疗中取得了一定的成效。然而，现实却不尽如人意，这种疗法的响应率较低，只有一小部分患者能够从中受益。这就好比一把钥匙，虽然能打开部分癌症患者康复的大门，但大部分患者却只能望 “门” 兴叹。
为什么会这样呢？研究发现，血小板在肿瘤转移过程中扮演了一个不太光彩的角色。血小板原本是血液中的 “止血小卫士”，但在肿瘤的影响下，它却 “叛变” 了。肿瘤细胞会刺激血小板，使其变成肿瘤相关血小板（TAPs）。这些 TAPs 就像肿瘤细胞的 “保镖”，不仅为肿瘤细胞提供物理保护，使其免受免疫系统的攻击，还会分泌一些免疫抑制因子，如转化生长因子 β1（TGF-β1），进一步抑制免疫系统的功能，帮助肿瘤细胞在体内 “逍遥法外”。
为了打破这一困境，中国科学院国家纳米科学中心等单位的研究人员开展了一项极具意义的研究。他们构建了一种名为 cRGD-NP@A 的聚合物纳米药物，旨在选择性地诱导 TAPs 凋亡，从而增强 PD-1 阻断疗法的抗转移效力。该研究成果发表在Cell Reports Medicine期刊上。
在研究过程中，研究人员运用了多种关键技术方法。首先，通过细胞实验和动物实验，研究肿瘤细胞对血小板活性的影响。接着，利用纳米技术制备 cRGD-NP@A 纳米颗粒，并对其进行表征。然后，借助体内外实验，评估 cRGD-NP@A 对 TAPs 的靶向性、诱导凋亡能力以及对肿瘤转移的抑制作用，同时探究其与 PD-1 抗体联合治疗的效果，还通过分析免疫细胞群体变化来揭示其作用机制。实验样本来源包括多种细胞系，如小鼠 B16-F10 黑色素瘤细胞系、LLC Lewis 肺癌细胞系等，以及不同的动物模型，如 C57BL/6N 小鼠、BALB/c 裸鼠、F344 大鼠等。
研究人员首先对肿瘤细胞如何影响血小板活性展开研究，发现肿瘤细胞能够激活血小板，且转移性肿瘤相较于非转移性原发性肿瘤，更易促使血小板进入高反应状态。随后，为了精准靶向 TAPs，研究人员进行筛选，确定 cRGD 肽靶向能力更强，并以此构建了 cRGD-NP@A 纳米颗粒。该纳米颗粒呈球形，水动力直径为 104nm，在 pH5.0 时体外药物释放速率更高，稳定性良好且生物相容性佳。
体外实验表明，cRGD-NP@A 能特异性结合激活的血小板，通过与 GPIIb/IIIa 受体结合促进纳米颗粒进入血小板，进而诱导其凋亡，且对 TAPs 的凋亡诱导效率高于静息血小板。体内实验也证实，cRGD-NP@A 能有效靶向肺转移灶中的 TAPs，减少血小板与肿瘤细胞的相互作用，抑制肿瘤细胞诱导的血小板激活，缓解全身高凝状态，同时不影响正常凝血功能。
在探究 cRGD-NP@A 对 PD-1 阻断疗法疗效的影响时，研究人员发现，在多种动物转移模型中，单独使用 cRGD-NP@A 或 aPD-1 治疗，均可减少肺表面转移结节和转移面积；而两者联合使用时，抗转移效果显著增强，能大幅减少肺转移数量和面积，延长荷瘤小鼠生存期。进一步研究机制发现，cRGD-NP@A 可减少 TAPs 分泌的 TGF-β1，从而激活全身抗肿瘤免疫，增强 aPD-1 介导的免疫反应，提高 CTL、NK 细胞和 DCs 的功能，促进 CD8+ T 细胞分泌颗粒酶 B 和 IFN-γ 。
此外，研究人员还进行了安全性评估，结果显示 cRGD-NP@A 对血小板功能影响较小，与循环白细胞相互作用微弱，对巨核细胞等影响也极小。在整个抗转移实验中，使用 cRGD-NP@A 或其与 aPD-1 联合治疗，均未导致实验动物体重明显下降，对心、肝、肾等主要器官也无明显毒性。
综上所述，该研究表明，通过选择性诱导 TAPs 凋亡，cRGD-NP@A 可增强 PD-1 阻断疗法的免疫反应，有效抑制肿瘤转移。这一研究为提高 PD-1 阻断疗法的响应率和临床疗效提供了一种安全且有前景的策略，为转移性癌症患者带来了新的希望。不过，该研究也存在一定的局限性，例如大部分实验依赖于 B16-F10 黑色素瘤模型，还需在更多肿瘤模型中进行验证；在临床转化方面，也需要进一步优化剂量，并考虑肿瘤特异性特征；此外，实现纳米系统的可扩展和可重复制造也是未来面临的挑战。但总体而言，这项研究为癌症治疗领域开辟了新的方向，有望推动相关研究的进一步发展，让更多癌症患者从中受益。
