综述：非小细胞肺癌（NSCLC）中 MET 作为治疗靶点的研究进展

本文聚焦非小细胞肺癌（NSCLC），深入探讨 MET 靶点，涵盖其突变类型、治疗药物及免疫治疗关联。

　　### 非小细胞肺癌（NSCLC）中 MET 作为治疗靶点的研究进展
非小细胞肺癌（Non-Small Cell Lung Cancer，NSCLC）是一种常见的恶性肿瘤，其发生发展涉及多种基因和信号通路的异常。其中，MET 原癌基因编码的受体酪氨酸激酶（Receptor Tyrosine Kinase，RTK）在 NSCLC 的发病机制中扮演着重要角色，成为近年来的研究热点。本文将围绕 NSCLC 中 MET 作为治疗靶点的相关研究进展进行详细阐述。

1. MET 受体酪氨酸激酶（RTK）的生物学特性

MET 基因位于人类 7 号染色体 q31 区域，编码一个 190kDa 的跨膜蛋白。在正常细胞中，MET 主要表达于上皮细胞、造血细胞、内皮细胞等多种细胞类型。当 MET 与其配体肝细胞生长因子（Hepatocyte Growth Factor，HGF）结合后，会引发受体二聚化，激活其内在的酪氨酸激酶活性，进而激活一系列下游信号通路，如丝裂原活化蛋白激酶（Mitogen-Activated Protein Kinase，MAPK）、信号转导和转录激活因子（Signal Transducer and Activator of Transcription，STAT）、磷脂酰肌醇 3 - 激酶（Phosphoinositide 3-Kinase，PI3K）等。这些信号通路在细胞增殖、迁移、侵袭和组织修复等过程中发挥关键作用。然而，在肿瘤细胞中，MET 信号通路常常被异常激活，促进肿瘤的发生、发展和转移。

值得注意的是，MET 不仅能通过膜近端信号传导激活转录因子，还能部分在细胞核内发挥功能。此外，MET 还可与其他受体（如整合素、CD44 等）相互作用，协同调节细胞的生物学功能。在正常信号调节中，MET 的活性受到 Tyr1003 的严格调控，Tyr1003 磷酸化后可与 CBL（Casitas B-lineage lymphoma）结合，促使 MET 泛素化并降解，维持细胞表面 MET 的平衡。但在肿瘤细胞中，这种调控机制常被破坏，导致 MET 异常激活。

2. MET 异常的多种致癌形式

在 NSCLC 中，MET 的异常改变形式多样，包括突变、过表达、扩增和融合等，这些改变均可导致 MET 信号通路的异常激活，推动肿瘤的发生发展。

• MET^exon14跳跃突变：这是 NSCLC 中较为重要的致癌驱动突变。该突变会导致 MET 蛋白缩短，缺失 Tyr1003，使受体无法正常降解，从而在癌细胞中持续激活。研究发现，携带 MET^exon14突变的患者对 MET 酪氨酸激酶抑制剂（Tyrosine Kinase Inhibitor，TKI）治疗较为敏感。虽然该突变在 NSCLC 中的频率相对较低，约为 2%，但在具有特定组织学特征（如肉瘤样组织学）的患者中更为常见，可达 12%。
• 其他 MET 突变：除了 MET^exon14突变，还有一些其他的 MET 突变被发现，如在细胞内近膜结构域的 Arg988Cys、Thr1010Ile 和 Ser1058Pro 等点突变，以及在 C - 末端激酶结构域的 Tyr1311、Tyr1347 等位点的突变。这些突变在实验模型中表现出一定的致癌特征，可影响细胞的生长、克隆形成和细胞骨架功能，但它们在临床中的相关性和作为主要驱动突变的作用尚未完全明确。
• MET 过表达和扩增：MET 过表达和扩增在 NSCLC 中较为常见，且二者常与 MET^exon14突变相关。高水平的 MET 扩增和 MET^exon14突变均是不良生存的独立预后因素，而针对这些患者使用 MET TKI 治疗可改善预后。不过，MET 扩增驱动肿瘤转化的拷贝数阈值尚未明确，且 MET 过表达或通路激活在预测和预后评估中的作用还需进一步研究。此外，多种转录因子可调节 c - MET 的表达，但其在 NSCLC 中的具体作用机制仍有待探索。
• MET 融合：MET 融合基因在 NSCLC 中也有发现，如 KIF5B - MET、EPHB4 - MET 等。这些融合基因可激活生长途径，促进肿瘤细胞的增殖。虽然 MET 融合较为罕见，频率约为 0.2% - 0.3%，且大部分融合的转化潜能尚未在体外进行充分研究，但已有证据表明部分携带 MET 融合的患者对 MET TKI 治疗敏感。

3. 靶向 MET 的小分子抑制剂

随着对 MET 在 NSCLC 中作用机制的深入了解，多种靶向 MET 的小分子抑制剂应运而生，并在临床研究中取得了一定成果。目前，美国食品药品监督管理局（Food and Drug Administration，FDA）批准的 MET TKI 或具有孤儿药指定的药物主要分为两类，根据其与激酶结合的方式不同，可分为与活性构象结合的 I 型 ATP 竞争性抑制剂（包括依赖与 Gly1163 相互作用的 Ia 型，如克唑替尼；以及不依赖该残基的 Ib 型，如特泊替尼、卡马替尼和赛沃替尼）和与非活性激酶结合的 II 型抑制剂（如卡博替尼）。不同类型的抑制剂对不同的 MET 突变具有不同的活性。

• 克唑替尼：是首个用于治疗 MET^exon14突变患者的多激酶抑制剂，除了抑制 MET，还对 RON、ROS1 和 ALK 具有活性。在 PROFILE 1001 试验中，克唑替尼在 NSCLC 患者中展现出一定的抗肿瘤活性，2018 年获得 FDA 突破性疗法认定，用于晚期 NSCLC 经铂类化疗后的二线治疗。然而，后续研究也发现其在部分患者中的疗效有限，如 METROS 试验中，患者使用克唑替尼后进展迅速。
• 卡马替尼：是一种选择性 MET 抑制剂，在 GEOMETRY mono - 1 试验中，对于 MET^exon14突变的患者，初治患者的客观缓解率（Objective Response Rate，ORR）为 68%，经治患者为 44%；对于 MET 基因扩增（MET 拷贝数 > 10）的患者，ORR 为 29%。基于此，卡马替尼获批用于治疗晚期 NSCLC 伴有 MET^exon14突变的患者。
• 卡博替尼：作为一种多 RTK 抑制剂，不仅能抑制 MET，还能抑制 VEGFR1/2/3、RET、KIT 等靶点，具有抗血管生成作用。虽然其在 NSCLC 中针对 MET^exon14的正式分析尚未完成，但在一些病例报告中显示出对耐药患者（如携带 MET D1228N、Y1230H 等突变）的疗效。
• 赛沃替尼：在中国有条件获批用于 MET^exon14突变的患者。相关临床试验表明，其在初治患者中的 ORR 可达 42.9% - 62%，中位无进展生存期为 6.8 - 11.0 个月，不过也观察到了一些治疗相关的死亡事件。
• 其他抑制剂：特泊替尼、维布替尼、谷美替尼等 MET 抑制剂也在临床试验中展现出一定的疗效，并获得了相应的批准或认定。此外，还有多种处于临床研究阶段的 MET 抑制剂，如 BPI - 9016M、HS - 10241、elzovantinib（TPX - 0022）、ABN401 和 TSN084 等，它们的疗效和安全性仍在进一步评估中。

在临床治疗选择上，欧洲肿瘤内科学会（European Society for Medical Oncology，ESMO）指南推荐卡马替尼或特泊替尼用于 MET^exon14突变的患者，卡马替尼用于高 MET 扩增且先前接受过免疫治疗和 / 或铂类化疗的患者，但具体治疗方案还需根据患者的个体特征进行选择。

4. MET 异常在耐药中的作用

尽管 MET TKI 在治疗携带 MET 突变的 NSCLC 患者中取得了一定疗效，但耐药问题仍然是临床治疗的一大挑战。MET TKI 耐药的机制较为复杂，主要包括以下几个方面：

• 靶点相关突变：获得性耐药突变是常见的耐药机制之一，如在 MET^exon14突变的基础上出现额外的突变，或 MET 激酶结构域的突变（如 D1228、Y1230、L1195 和 F1200 等位点），这些突变可阻止抑制剂与 MET 结合，或增强 MET 的信号传导，导致耐药。
• 旁路信号通路激活：肿瘤细胞可通过激活旁路信号通路来绕过被抑制的 MET 信号，如 RAS - MAPK 通路的激活。研究发现，在对克唑替尼耐药的患者中，存在野生型 KRAS 扩增或 KRAS G12 突变，提示 KRAS 信号在 MET TKI 耐药中发挥作用。此外，EGFR 和 RAS 等基因的改变也与耐药相关。
• 其他未知机制：在约一半的耐药患者中，无法明确具体的耐药机制，这可能与非遗传改变有关，类似于 KRAS.G12C 和致癌 EGFR 抑制剂耐药中的情况。针对 MET TKI 耐药机制的研究，为开发新的治疗策略提供了方向，如探索联合治疗方案，以克服耐药问题。

5. 利用 MET 表达的治疗策略

除了小分子抑制剂，基于 MET 表达的治疗策略也在不断探索中，主要包括抗体药物偶联物（Antibody - Drug Conjugates，ADCs）和单 / 双特异性抗体等。

• 双特异性 MET/EGFR 抗体：这类抗体具有多种作用机制，可阻断配体结合和受体刺激，同时诱导 Fc 介导的抗体依赖性细胞毒性、抗体依赖性细胞吞噬作用和抗体依赖性细胞因子释放。例如，阿米万他单抗（amivantamab - vmjw）是一种 FDA 批准的双特异性抗体，用于治疗 EGFR exon 20 突变且在铂类治疗后进展的 NSCLC 患者，或作为一线治疗与卡铂和培美曲塞联合使用。多项临床试验显示，其在改善患者的无进展生存期和客观缓解率方面具有显著效果。此外，还有 bafisontamab（EMB - 01）、MCLA - 129 和 HS - 20117 等双特异性抗体正在进行临床研究。
• 抗 MET ADC：ADCs 通过将抗体与细胞毒性药物连接，实现对肿瘤细胞的靶向杀伤。Telisotuzumab vedotin 是首个开发的抗 MET ADC，在针对 MET 表达的鳞状细胞肺癌的 Lung - MAP S1400K 试验中，因疗效不佳而终止。但在与 EGFR 抑制剂联合治疗 EGFR 突变且 MET 表达的 NSCLC 患者的研究中，显示出一定的前景。此外，BYON3521、MYTX - 011、RC108 - ADC 和 REGN5093 - M114 等抗 MET ADC 也处于临床研究阶段，它们在治疗 NSCLC 方面的疗效和安全性仍有待进一步评估。

6. MET 与免疫治疗时代

免疫检查点抑制剂的出现为 NSCLC 的治疗带来了新的突破，但 MET 在免疫治疗中的作用仍存在争议。虽然 MET^exon14突变常与高水平的 PD - L1 表达相关，但与免疫治疗的良好反应之间的关系并不明确。一些研究表明，MET TKIs 可能比免疫治疗在 NSCLC 中更有效，且在德国的临床数据分析中发现，化疗与免疫治疗的联合可能比单一治疗更有效，但这一结论还需更多研究验证。
此外，MET 扩增与免疫治疗耐药相关。高水平的 MET 拷贝数变异与较短的无进展生存期相关，且与低 STING（stimulator of interferon genes）表达有关，STING 可负向调节免疫功能。MET 通过磷酸化 UPF1 调节 STING 表达，进而影响免疫治疗效果。在 EGFR 抑制剂耐药的肺腺癌中，MET 过表达可通过上调 CD73 抑制 STING 激活，而 CD73 可增加免疫抑制性腺苷的产生。因此，靶向 MET 或调节相关通路可能是恢复免疫治疗敏感性的潜在策略，但目前 STING 激动剂在临床试验中的应用尚未成功，还需要进一步研究开发。

7. 结论

MET 作为 NSCLC 的治疗靶点，在肿瘤的发生、发展和治疗过程中发挥着重要作用。尽管 MET^exon14突变频率较低，但在不同阶段的治疗中都具有独特的意义。高频率的 MET^exon14突变或 MET 基因扩增可作为可靶向的主要致癌驱动因素，而低水平的改变可能与其他驱动突变共存，增加治疗的复杂性。除了已知的激活突变和融合，其他潜在的激活形式也可能进一步扩大治疗靶点范围。
当 MET 作为主要驱动因素时，特异性 TKI 通常具有较好的疗效，但在耐药情况下，MET 的作用更为复杂。此外，MET 的过表达和扩增使其成为 ADC 治疗的理想靶点。随着研究的深入，MET 作为治疗靶点的作用不断拓展，为 NSCLC 的治疗带来了新的希望。然而，由于信号通路的重叠和冗余，联合治疗可能是未来的发展方向。目前，MET TKIs 与免疫治疗联合的疗效仍需进一步探索，深入理解 MET 的生物学特性对于开发更有效的治疗策略至关重要，这将为 NSCLC 患者带来更好的治疗前景。