频繁粪便微生物群移植可改善阿尔茨海默病小鼠认知障碍，为治疗带来新希望

为探究粪便微生物群移植（FMT）对阿尔茨海默病（AD）的作用，研究人员用 FAD4T小鼠研究，发现 FMT 可改善其认知障碍及病理变化。

　　# 频繁粪便微生物群移植改善阿尔茨海默病小鼠认知与病理，开辟治疗新思路
在老龄化社会不断发展的今天，阿尔茨海默病（Alzheimer’s disease，AD）逐渐成为一个严重的公共健康问题。它就像大脑中的 “橡皮擦”，无情地抹去患者的记忆，让他们逐渐迷失在熟悉的世界里。AD 主要表现为大脑皮质和海马区 β- 淀粉样蛋白（Aβ）沉积、tau 蛋白过度磷酸化，还伴随着炎症信号的出现，这些变化最终导致患者学习、认知和记忆能力的进行性受损。目前，全球有超过 5500 万人受 AD 困扰，预计到 2050 年这一数字将飙升至 13900 万。然而，尽管 AD 的神经病理特征已被广泛研究，但至今仍没有有效的治疗方法来预防或延缓其发病，这无疑给全球公共卫生带来了沉重的负担。

近年来，肠道微生物群在人体健康和疾病发展中的重要作用逐渐被揭示。它就像人体的一个 “隐形器官”，由数万亿细菌组成，积极参与人体的各种生理过程。越来越多的研究发现，AD 患者的肠道微生物群组成与健康人存在差异，这使得通过调节肠道微生物群来治疗 AD 成为一个极具潜力的研究方向。粪便微生物群移植（Fecal microbiota transplantation，FMT）作为一种新兴的治疗手段，通过将健康供体的粪便物质转移到患者体内，有望调节患者肠道微生物群的组成和功能。此前，FMT 已成功用于治疗复发性艰难梭菌感染等疾病，并在帕金森病等神经系统疾病的治疗中展现出一定潜力。但 FMT 治疗 AD 的效果和机制仍不明确，这也促使西南科技大学生命科学与工程学院以及绵阳市中心医院（电子科技大学医学院）的研究人员开展了这项研究，相关成果发表在《Heliyon》上。

研究人员选用了 5 月龄的 FAD^4T小鼠，这是一种携带 APP 和 PSEN1 基因突变的 AD 小鼠模型，同时以同窝野生型（WT）小鼠作为对照。他们将 FAD^4T小鼠分为三组，其中一组每天接受 FMT 治疗持续 1 个月（FAD-FMT 组），另外两组（WT 组和 FAD^4T组）则通过灌胃给予等量无菌生理盐水。为了全面评估 FMT 治疗的效果，研究人员运用了多种技术方法。在行为学方面，他们采用莫里斯水迷宫（Morris water maze，MWM）测试来评估小鼠的认知功能；在微生物学领域，运用宏基因组测序分析肠道微生物群的组成；通过免疫荧光技术和 Western blotting 检测 Aβ 和 tau 病理以及神经炎症水平；利用免疫组化分析肠道屏障结构和紧密连接蛋白的表达；借助细胞因子微球分析（CBA）测定血清中促炎和抗炎细胞因子的水平；最后，通过转录组测序探究 FMT 治疗在 FAD^4T小鼠中的潜在分子机制。

研究结果

1. 肠道微生物群组成差异：研究人员发现，FAD^4T小鼠与健康 WT 小鼠的肠道微生物群组成存在显著差异。FAD^4T小鼠的肠道微生物群 α- 多样性低于 WT 小鼠，在门、属、种水平上，多种细菌的相对丰度也有所不同。例如，在门水平上，FAD^4T组疣微菌门（Verrucomicrobiota）的丰度降低；在属水平上，Faecalibaculum 的丰度显著升高；在种水平上，Faecalibaculum rodentium 的丰度增加，而 Ligilactobacillus murinus 等的丰度降低。
2. 认知功能改善：MWM 测试结果显示，与 FAD^4T模型组相比，FAD-FMT 组小鼠的空间学习和记忆功能得到显著改善，表现为逃避潜伏期缩短，在目标象限停留时间延长且穿越目标平台次数增多，而游泳速度不受影响，这表明 FMT 治疗缓解了 FAD^4T小鼠的认知功能障碍，且不影响其运动能力。
3. Aβ 和 tau 病理变化：免疫荧光和 Western blotting 分析表明，FMT 治疗显著减少了 FAD^4T小鼠海马区 Aβ_1-42斑块的沉积，同时降低了大脑皮质中 p-APP（T668）和 BACE-1 蛋白的表达。此外，FAD-FMT 组小鼠海马区总 tau 和 p-tau（S396）水平也显著降低，这说明 FMT 治疗能够减轻 FAD^4T小鼠大脑中的 Aβ 沉积和 tau 病理。
4. 神经炎症减轻：通过对离子化钙结合衔接分子（Iba1）和胶质纤维酸性蛋白（GFAP）的染色以及 Western blotting 分析发现，FMT 治疗显著降低了 FAD^4T小鼠海马区小胶质细胞和星形胶质细胞的活化和增殖，减少了神经炎症，表明健康个体的肠道微生物群移植能够改善 FAD^4T小鼠大脑中的免疫病理反应。
5. 肠道微生物群重塑：宏基因组测序结果显示，FMT 治疗后，FAD^4T-FMT 组小鼠的肠道微生物群基因丰富度和多样性增加，在门、属、种水平上的微生物组成发生改变。例如，疣微菌门在 FAD^4T-FMT 组中的丰度增加，而 Alistipes 属在该组中的丰度降低。
6. 肠道屏障修复和炎症因子变化：免疫组化分析表明，FMT 治疗显著增加了 FAD^4T小鼠回肠和空肠中紧密连接蛋白 claudin-1、occludin 和 ZO-1 的表达，修复了受损的肠道屏障结构。同时，CBA 分析显示，FAD^4T-FMT 组小鼠血清中促炎细胞因子 IL-1β、IL-6、IL-17A 和 TNF-α 水平显著降低，抗炎细胞因子 IL-4 和 IL-10 水平显著升高，表明 FMT 治疗减轻了 FAD^4T小鼠的血清炎症反应。
7. 结肠基因表达改变：转录组测序分析发现，FMT 治疗使 FAD^4T小鼠结肠组织中部分异常表达的基因恢复正常，这些基因主要与黏着斑、PI3K/AKT 等信号通路相关，提示 FMT 治疗可能通过调节这些基因的表达来改善 AD 相关病理变化。

研究结论与意义

这项研究表明，频繁的 FMT 治疗能够显著改善 FAD^4T小鼠的认知障碍和多种病理变化，包括减少 Aβ 和 tau 病理、减轻神经炎症、修复肠道屏障结构等。同时，研究还揭示了 FMT 治疗对肠道微生物群组成和结肠基因表达的影响，为微生物群 - 肠 - 脑轴与 AD 之间的关系提供了新的见解。这一研究成果为 AD 的治疗提供了新的方向，提示调节肠道微生物群平衡可能是一种潜在的 AD 治疗策略。不过，该研究也存在一定局限性，如使用小鼠模型可能无法直接外推至人类疾病，未观察肠道微生物群 - 肠 - 脑轴的纵向变化，且使用细菌溶液而非单一或几种益生菌进行研究等。未来，研究人员将针对这些局限展开更深入的探索，有望为 AD 的治疗带来更多突破，让我们离攻克这一 “大脑橡皮擦” 疾病更近一步。