编辑推荐：
为准确预测蛋白质 - 配体结合亲和力，研究人员探索相关关系构建模型，新模型性能更优，意义重大。
在药物研发的宏大领域中，准确评估蛋白质与配体之间的相互作用强度，就如同找到打开药物效果大门的精准钥匙，是至关重要的环节。传统的实验方法，如通过实验测定结合亲和力，不仅耗时费力，成本还极高，这无疑给药物研发的进程带来了巨大的阻碍。因此，开发一种高效、准确的计算机辅助预测方法，成为了众多科研人员梦寐以求的目标。
在这样的背景下，香港中文大学（深圳）和深圳湾实验室的研究人员勇挑重担，开展了一项极具意义的研究。他们聚焦于定量距离 - 能量（E \propto -d^{-k}）和接触数 - 能量（E \propto -n^{k}）关系，深入探索其在预测蛋白质 - 配体复合物结合亲和力方面的应用。研究成果发表在《Biophysical Journal》上。
研究人员在本次研究中，主要运用了以下关键技术方法：
首先，从 PDBbind 和 CASF - 2016 数据库获取蛋白质 - 配体复合物的结构和实验结合亲和力信息，经过严格筛选得到高质量数据集。然后，利用 Open Babel 2.4.1 软件对原子类型进行分配。最后，基于距离和接触数变量，运用最小二乘法生成预线性模型和线性模型，用于预测结合亲和力，并通过 Pearson’s 相关系数（R）和 Spearman’s 秩相关系数（\rho）评估模型性能。
下面来看看具体的研究结果：
- 不同原子类型对变量在亲和力预测中的性能：未经训练的基础距离和接触数变量预测亲和力时，部分单原子类型对变量（如配体 C.3 - 受体 O.2 等）表现较好。两类变量预测能力随幂指数k增加而下降，k = 1时最佳，且此时距离和接触数变量性能相当。不过，当k较小时，接触数变量性能下降更快；k \geq 4时，接触数变量排名能力不变，距离变量平均\rho仍下降。同时，这两类变量最佳性能与传统非机器学习打分函数相当，在无训练模型时，可快速比较蛋白质 - 配体复合物相对结合亲和力123。
- 代表性预线性模型在亲和力预测中的性能：基于距离和接触数变量生成大量预线性模型，筛选出的代表性模型中，最佳性能为R在不同数据集有不同表现，如 SET - 1 中约为 0.60，SET - 2 中约为 0.66，SET - 3（CASF - 2016）中约为 0.73 ，CASF - 2016 中平均\rho约为 0.57。使用线性回归技术虽提高了打分能力，但排名能力略有下降。整体上，预线性模型预测能力随k增加而降低，k较小时，接触数预线性模型性能下降比距离预线性模型更快，k从 1 到 5 时，距离变量更适合评估相互作用强度456。
- 代表性线性模型在亲和力预测中的性能：用选定的预线性模型训练大量线性模型，筛选出的代表性线性模型中，DS3 和 NS2 表现较好。从单变量到预线性模型再到线性模型，最佳性能在不同数据集中呈现一定变化趋势。尽管线性模型性能未如预期大幅提升，但 DS3 和 NS2 的性能仍优于其他非机器学习打分函数，其排名能力与最好的相当789。
- 与其他非机器学习打分函数的比较：将基于距离和接触数的线性模型与 X - Score、APBScore、AA - Score 和 PRODIGY - LIG 等非机器学习方法对比，线性模型 DS3 和 NS2 的打分能力更优，排名能力与最好的相当109。
研究结论和讨论部分指出，本研究进一步探索和扩展了定量距离 - 能量和接触数 - 能量关系，新的线性模型优于传统基于物理或经验的打分函数。研究还探讨了影响计算方法预测蛋白质 - 配体结合亲和力的多种因素，包括定量X - 亲和力 / 能量关系、蛋白质 - 配体结合亲和力与结合过程的关系以及数据集质量和完整性等。未来，随着蛋白质 - 配体复合物结构和结合亲和力数据质量的提高，以及对线性模型数学表达式的深入探索，有望进一步提升亲和力预测的性能，为药物研发提供更有力的支持。
