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为改善胶质母细胞瘤（GBM）治疗困境，研究人员探索纳米递送系统调节免疫细胞机制，助力创新疗法开发。
胶质母细胞瘤（Glioblastoma, GBM）是一种原发性中枢神经系统肿瘤，预后差、生存率低。这一糟糕的治疗结果部分归咎于免疫浸润不足和免疫抑制性微环境，使得传统放化疗效果大打折扣。为此，精确调节免疫系统中的细胞动态成为一种有前景的治疗干预方法。纳米颗粒疗法的出现革新了癌症治疗方式，提供了高效的治疗选择。因此，多种经过策略设计的纳米递送平台应运而生，以提升针对 GBM 的免疫治疗效果。
胶质母细胞瘤（GBM）是最致命的脑肿瘤，确诊后患者的中位生存期仅 12 - 16 个月，即便经过手术、放疗和化疗，两年生存率仍低于 10%。GBM 的治疗难题重重，比如血脑屏障（Blood - Brain Barrier, BBB）限制化疗药物进入脑组织；肿瘤细胞会发生突变产生耐药性；GBM 细胞还易向正常脑组织浸润，难以彻底切除；癌症干细胞（Cancer Stem Cells, CSCs）对传统治疗耐药，易导致肿瘤复发。肿瘤微环境（Tumor Microenvironment, TME）处于免疫抑制状态，严重阻碍免疫系统识别和清除癌细胞，这也是放化疗效果不佳的重要原因。近年来，科学家致力于探索免疫疗法，期望重新编程针对 GBM 的免疫反应。同时，随着纳米科学的发展，各种纳米材料（如聚合物纳米颗粒、单克隆抗体纳米颗粒、细胞外囊泡、脂质纳米材料、纳米乳液、树枝状大分子、碳纳米材料）在重大疾病治疗中展现出巨大潜力。纳米递送系统凭借独特的物理化学特性，不仅能提高生物利用度和载药能力，还能穿越血脑屏障，精准靶向肿瘤相关配体，降低传统化疗药物的脱靶毒性。
本文回顾了旨在调节 GBM 微环境中免疫细胞的纳米递送系统的最新进展，深入探究了其多方面的作用机制，包括免疫检查点阻断（Immune Checkpoint Blockade, ICB）、抑制免疫抑制细胞、调控肿瘤相关巨噬细胞、激活先天免疫细胞以及刺激适应性免疫。这一综述不仅加深了人们对 GBM 中调节抗肿瘤免疫反应的理解，还为攻克 GBM 的创新治疗策略开发奠定了基础。
肿瘤免疫系统与胶质瘤独特的免疫抑制机制：先天免疫和适应性免疫共同构建了机体的抗肿瘤免疫防线。先天免疫的重要组成部分自然杀伤（Natural Killer, NK）细胞，主要通过穿孔素和颗粒酶直接清除癌细胞，从而发挥强大的抗肿瘤作用。NK 细胞还是肿瘤内 FMS 样酪氨酸激酶 - 3 配体（FMS - like tyrosine kinase - 3 ligand, FLT3 - L）和趋化因子（如重组人淋巴细胞趋化蛋白 XCL1 和 C - C 基序趋化因子）的主要来源。
纳米材料用于药物递送的特点：随着对免疫细胞成分在癌症进展中关键作用的认识不断加深，众多研究聚焦于纠正免疫细胞受抑制的抗肿瘤效应，减少其促肿瘤作用。多种具有更高生物利用度和载药能力的纳米材料，展现出越来越大的潜力和价值。接上肿瘤靶向分子和功能性药物 / 基因的纳米颗粒能够穿越血脑屏障。
靶向程序性死亡配体 1（Programmed Death - Ligand 1, PD - L1）：脂质纳米颗粒（Lipid Nanoparticles, LNP）是一种具有均匀脂质核心的脂质囊泡。带正电荷的脂质体常被用于小分子药物和核酸的递送，因为它能与核酸通过静电作用结合。由脂质体与靶向蛋白和 p53 质粒 DNA 结合形成的阳离子脂质体复合物 SGT - 53，在治疗剂量下耐受性良好，并展现出抗癌效果。
抑制免疫抑制细胞：水凝胶是一种具有亲水性三维网络结构的材料，其物理和生化特性可定制，以模拟天然生物组织，因此具有高度生物相容性。可注射水凝胶常用于药物、蛋白质和基因的递送。近年来，多种各具特色的水凝胶不断被开发出来，其中热敏性水凝胶受到广泛研究。
巨噬细胞的招募：巨噬细胞作为白细胞的一个亚群，在免疫系统中至关重要。它们能够在多种化学信号（包括细胞因子、趋化因子以及受损或感染细胞释放的其他分子）的引导下，通过趋化作用被招募到感染、损伤或炎症组织部位。趋化作用在免疫系统中至关重要，参与肿瘤微环境中的众多生理和病理过程。
免疫细胞的激活：NK 细胞在先天免疫系统中发挥着关键作用，在抗肿瘤免疫反应中，主要通过接触依赖性细胞毒性诱导细胞凋亡。另一方面，树突状细胞（Dendritic Cells, DCs）作为一类抗原呈递细胞（Antigen - Presenting Cells, APCs），是连接先天免疫和适应性免疫的关键桥梁。研究表明，DCs 能够产生促进肿瘤生长的细胞因子，还能吸引更多 CD8 T 细胞，从而激活无反应性 T 细胞。
GBM 治疗中的安全性考量：尽管基于纳米颗粒的疗法在 GBM 治疗中展现出巨大潜力，但在广泛临床应用前，必须克服关键的安全性和生物学挑战。由于纳米颗粒尺寸微小，它们能够穿透核孔，直接与 DNA 相互作用，通过氧化应激介导的机制诱导基因损伤。研究显示，纳米颗粒会影响细胞的基本生命过程。例如，金纳米颗粒（AuNPs）能够改变磷脂酰肌醇 3 - 激酶 / 蛋白激酶 B / 哺乳动物雷帕霉素靶蛋白（PI3K/Akt/mTOR）信号通路。
当前的局限性与未来展望：GBM 微环境中的免疫因素阻碍了抗肿瘤反应，反而促进了肿瘤生长。免疫疗法的进展，如免疫检查点阻断（ICB）、嵌合抗原受体 T 细胞（Chimeric Antigen Receptor T - cell, CAR - T）疗法、溶瘤病毒疗法和疫苗疗法，为 GBM 治疗带来了新机遇。然而，ICB 疗法对 GBM 治疗的益处尚未得到充分证实。在一项正在进行的 III 期研究中，纳武单抗和伊匹单抗联合疗法因严重副作用发生率高而不再继续推进。
作者贡献声明：熊永琪：撰写初稿、调查、概念构思；孙茂源：撰写初稿、调查、概念构思；杨秦浩：撰写初稿、调查；张文丽：项目管理、调查；宋安超：监督、调查；谭英：监督、形式分析；毛晋宁：监督、调查；刘国东：监督、项目管理、资金获取、概念构思；薛鹏：撰写 - 审阅与编辑。
