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为攻克神经退行性疾病，研究人员开展多能干细胞（PSC）衍生细胞疗法研究，有望带来有效治疗方案。
多能干细胞（Pluripotent stem cells，PSC）是一类具有 “原始状态” 的细胞群体，它们具备两大关键特性：一是分化潜能，PSC 能够分化形成外胚层、内胚层和中胚层这三个胚层，进而发育成人体超过 200 种不同类型的细胞；二是自我更新能力，在适宜条件下，PSC 可不断复制，同时维持其多能性。这些特性使得 PSC 成为大规模细胞制造的理想起始材料，在治疗应用中极具潜力。PSC 主要来源于胚胎干细胞（Embryonic stem cells，ESC）和诱导多能干细胞（Induced pluripotent stem cells，iPSC）。多能性胚胎干细胞是从体外受精后囊胚期胚胎的内细胞团（Inner cell mass，ICM）中分离得到的均一细胞群体。1998 年，Thomson 团队首次成功分离出人类胚胎干细胞（Human embryonic stem cells，hESC）。大约十年后，Yamanaka 团队发现，通过过表达 Oct-3/4、Klf4、Sox2 和 c-Myc 这四种转录因子基因，可将人类成纤维细胞等体细胞诱导重编程为多能状态。近年来，还有研究利用旨在减少基因操作或无需使用重编程因子的方法来制备 iPSC。
随着该领域的发展，临床级 hPSC 作为细胞分化起始材料的监管标准化建议正在逐步确立。hPSC 作为起始材料的标准化，涵盖了全面的质量检测，以支持向美国食品药品监督管理局（FDA）提交的新药研究申请（Investigational New Drug Application，IND）、临床试验申请（Clinical Trial Application，CTA），以及向欧洲药品管理局（EMA）提交的生物制品许可申请（Biologics License Application，BLA）或上市许可申请（Marketing Authorization Application，MAA）。hPSC 批次的放行标准包括细胞身份多能性标记物（如 SSEA-3、SSEA-4、TRA-1–60 和 TRA-1–81）以及核心转录因子（如 OCT4、SOX2 和 NANOG）的高表达。此外，还需通过常规核型分析等检测来证明基因组稳定性，确保 PSC 具有正常的染色体组成，无异常。下一代测序（Next-generation sequencing，NGS）或比较基因组杂交（Comparative genomic hybridization，CGH）可用于检测亚核型遗传变化，如单核苷酸多态性（Single nucleotide polymorphisms，SNPs）或拷贝数变异（Copy number variations，CNVs）。评估 hPSC 的效力时，需在体外和体内（如畸胎瘤形成试验）评估其分化为外胚层、中胚层和内胚层（三个胚层）的能力。此外，还会进行细胞形态（集落外观、活力和倍增时间）、全面的外来病原体（病毒、微生物和支原体）、表观遗传谱（DNA 甲基化和组蛋白修饰）和免疫原性（HLA 分型和体内免疫反应）检测。临床级多能干细胞是用于治疗神经退行性疾病的神经细胞的起始材料。
中枢神经系统（Central nervous system，CNS）由大脑（包括视网膜）和脊髓组成，是一个复杂的细胞网络，控制着人体几乎所有的功能和人类的各种体验。CNS 中的关键细胞群体包括神经元、星形胶质细胞、少突胶质细胞和小胶质细胞。根据特定功能、形态、解剖位置和分子标记，这些 CNS 细胞类型又可进一步细分为不同的细胞亚群。基于单细胞转录组学和解剖学研究的最新进展，科学家估计 CNS 中存在数百种甚至可能数千种神经元和神经胶质细胞。这些细胞群体中任何一种或多种出现功能故障或损伤，都可能引发神经退行性疾病。神经退行性疾病是一组异质性疾病，其特征是神经元的结构、功能或活力进行性丧失。这些疾病通常会导致严重的临床功能障碍，包括认知能力下降、运动功能障碍和感觉缺陷。神经退行性疾病的发病机制复杂，涉及细胞自主（神经元内部的固有缺陷）和非细胞自主（相邻细胞的外部因素影响）机制。神经元丢失往往会导致严重的临床症状，例如肌萎缩侧索硬化症（Amyotrophic Lateral Sclerosis，ALS）、帕金森病（Parkinson’s Disease，PD）和脊髓损伤（Spinal cord injury，SCI）等疾病中出现的运动功能障碍，以及阿尔茨海默病（Alzheimer’s Disease，AD）中观察到的认知能力下降和行为改变。最常见的神经退行性疾病与年龄相关，包括年龄相关性黄斑变性（Age-Related Macular Degeneration，AMD）、AD 和 PD。目前，神经退行性疾病尚无治愈方法，大多数现有疗法旨在缓解症状，而非针对疾病根源。例如，阿尔茨海默病的胆碱酯酶抑制剂和 N - 甲基 - D - 天冬氨酸（NMDA）受体拮抗剂，以及帕金森病的左旋多巴（L - DOPA）等治疗方法，主要是控制临床症状。因此，迫切需要有效的疾病修饰疗法，能够显著减缓疾病进展、阻止其恶化，甚至改善患者预后。
再生医学旨在替代、修复或再生受损的细胞和组织，恢复正常功能，有望成为有效的疾病修饰疗法（Disease-modifying therapies，DMTs）。可用于移植的人类 CNS 细胞（包括神经元和神经胶质细胞）来源多样，包括人类多能干细胞（hPSCs）、人类胎儿脑组织、体细胞的直接重编程，以及在一定程度上间充质干细胞（MSC）向神经谱系的部分转化。与其他细胞来源相比，PSC 的独特属性使其具有优势，PSC 来源更广泛，且具有无限的自我更新能力，可实现 CNS 细胞的大规模生产，这对于满足每位患者数百万至数十亿细胞的临床应用需求至关重要。此外，PSC 有潜力分化为任何神经元亚群（如多巴胺能神经元、运动神经元等）和神经胶质细胞。这种多能性使得为特定神经退行性疾病定制细胞类型成为可能。将这些潜在的细胞疗法转化为临床应用是一个复杂的过程，需要监管机构、临床医生、科学界和制药行业的多学科整合。随着该领域的发展，FDA（如《人类细胞和基因治疗产品测试（2024）》）和 EMA（如《细胞治疗和组织工程科学指南》）等监管机构制定了严格的监管指南，为多能干细胞（PSC）衍生细胞疗法治疗神经退行性疾病及其他适应症的开发提供了规范。这些指南涵盖了产品开发的多个关键方面，以确保安全性、有效性和质量。其中包括在良好实验室规范（Good Laboratory Practice，GLP）条件下进行全面的临床前研究，涵盖体外和体内评估。这些安全性研究评估毒性、致瘤性、生物分布、免疫原性和潜在的不良反应，通常在多个剂量（如治疗剂量和最大耐受剂量）下进行。另一个重要组成部分是化学、制造和控制（Chemistry, Manufacturing, and Controls，CMC）过程，必须遵循良好生产规范（Good Manufacturing Practice，GMP）标准，包括对原材料、制造过程和质量保证措施的严格控制。PSC 衍生的细胞产品必须符合严格的放行标准，以确保一致性和安全性。这些标准包括无菌检测（如微生物、支原体、内毒素和病毒检测）、细胞计数、细胞活力、核型分析、短串联重复序列（STR）分析、形态评估、细胞身份验证（目标细胞群体标记物的表达）、纯度（无残留多能性标记物和非目标细胞）、效力测试和稳定性评估。此外，监管机构要求申办者提供详细的临床试验方案，以优化安全性和有效性评估。临床试验方案必须明确关键参数，如主要和次要研究终点、患者群体规模、纳入和排除标准、统计分析计划以及知情同意程序。为获得临床试验批准，必须向相关监管机构提交 IND 或 CTA 申请。该申请应全面涵盖细胞产品开发的所有监管方面，包括临床前数据、CMC 文件和临床试验方案，以供全面审查和批准。
迄今为止，只有少数基于细胞的疗法成功进入并开展了监管机构批准的首次人体临床试验。在这篇综述中，我们将重点介绍目前正在进行临床研究的针对神经退行性疾病的关键细胞疗法，并探讨其成功开发和临床转化所需的重要临床前和制造方面的考虑因素。
脊髓损伤（Spinal cord injury，SCI）是一种极具破坏性的疾病，由脊髓受损引发，导致损伤平面以下的运动、感觉和自主神经功能丧失。SCI 的病因可分为创伤性，如交通事故、跌倒或运动损伤；以及非创伤性，如由肿瘤、感染或退行性疾病引起。SCI 的病理生理学涉及原发性和继发性损伤机制，原发性损伤是初始的......
帕金森病（Parkinson’s disease，PD）是最常见的神经退行性疾病之一，其特征是产生和释放神经递质多巴胺的特殊神经细胞死亡。这些多巴胺能神经元从中脑黑质投射到纹状体，负责协调平稳、平衡的肌肉运动。多巴胺能神经元死亡会导致运动症状，如静止性震颤、运动迟缓、肌肉僵硬和姿势不稳，还会出现非运动症状......
肌萎缩侧索硬化症（Amyotrophic lateral sclerosis，ALS）是一种极具破坏性的神经退行性疾病，其特征是上下运动神经元（Motor neurons，MNs）均丧失。症状包括 MN 支配的肌肉进行性麻痹。该疾病目前无法治愈，患者通常在出现首发症状后的 3 - 5 年内因呼吸衰竭死亡。到目前为止，现有的两种治疗方法（利鲁唑和依达拉奉）对疾病进展和患者生存的改善效果有限。因此，......
在过去十年中，利用多能干细胞衍生细胞治疗视网膜疾病的研究日益受到关注。视网膜疾病可被视为神经退行性疾病，因为它们涉及视网膜（中枢神经系统的一部分）中的神经元丢失。由于视网膜易于接近、免疫原性相对较低，且有高分辨率成像技术（如光学相干断层扫描（Optical Coherence Tomography，OCT）、荧光素血管造影（Fluorescein Angiography，FA）......
首批 hESC 和 iPSC 多能干细胞的成功获取，为再生医学领域带来了巨大的希望。随着该领域的发展，研究、生物技术和制药界正逐步将这一希望转化为现实，监管途径也在不断完善和标准化。与传统治疗方法（如具有明确药理特性的传统药物，包括小分子药物和生物制剂）不同，......
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