1. 铁死亡的背景知识
铁死亡（ferroptosis）是一种由铁依赖的脂质过氧化驱动的调节性细胞死亡方式，与细胞凋亡、坏死和自噬等其他细胞死亡形式有着明显区别。在细胞内，铁起着至关重要的作用，它既能作为多种代谢过程的必需辅助因子，又在铁死亡中作为催化剂，促使活性氧（ROS）与细胞膜中的多不饱和脂肪酸（PUFAs）发生反应，生成脂质氢过氧化物（LOOH）。当谷胱甘肽过氧化物酶 4（GPX4）无法及时将 LOOH 还原为无毒的脂质醇时，脂质过氧化物就会积累，引发细胞的氧化损伤，最终导致细胞死亡。
同时，铁蛋白 ophagy 过程会释放铁，进一步增加细胞内游离的、具有氧化还原活性的铁含量，加速脂质过氧化。此外，铁与脂氧合酶等酶的相互作用，还会促进膜脂质的选择性氧化，推动铁死亡的发生。
天然化合物在癌症治疗方面的潜力日益受到关注，尤其是能够诱导铁死亡的生物活性脂质，为攻克耐药性癌症提供了新的方向。例如，毛兰素（erianin）能诱导肺癌细胞发生铁死亡，冬凌草甲素衍生物和 talaroconvolutin A 分别在胃癌和结直肠癌的铁死亡诱导中展现出良好效果。
2. 铁死亡的机制
2.1 铁代谢
铁在催化脂质过氧化（LPO）和启动铁死亡的过程中扮演着核心角色。正常情况下，铁参与多种代谢反应，但在铁死亡相关的环境中，它会促使 ROS 生成，ROS 与细胞膜中的 PUFAs 反应生成 LOOH。若 GPX4 不能有效中和 LOOH，就会引发氧化损伤和细胞死亡。而且，ferritinophagy 会使铁从铁蛋白储存中释放出来，增加细胞内游离铁的含量，这些游离铁具有很强的氧化还原活性，能够加速 LPO，进而推动铁死亡的进程。另外，铁与脂氧合酶的相互作用会促进膜脂质的选择性氧化，进一步加剧铁死亡的发生。
2.2 ACSL4 在促进脂质过氧化和铁死亡中的作用
酰基辅酶 A 合成酶长链家族成员 4（ACSL4）能够激活长链 PUFAs，如花生四烯酸（AA）和肾上腺酸（AdA），将它们转化为脂肪酰基辅酶 A 酯。这些活化的 PUFAs 随后会被整合到膜磷脂中，使得细胞膜富含这些易氧化的成分，从而极大地增加了细胞膜对 LPO 的敏感性。研究表明，高表达 ACSL4 的细胞对铁死亡更为敏感，而 ACSL4 活性降低的细胞则具有较强的抗性。
在 ACSL4 将 PUFAs 整合到膜磷脂后，这些 PUFAs 会通过脂氧合酶或非酶促的铁依赖自由基机制被氧化，产生 LOOH。若 LOOH 不能被及时中和，就会破坏细胞膜，引发铁死亡。在某些癌症中，如基底样乳腺癌和肝细胞癌，ACSL4 的表达与铁死亡敏感性密切相关，这为针对 ACSL4 的癌症治疗策略提供了潜在的靶点。
3. GPX4 在预防脂质过氧化和铁死亡中的作用
GPX4 是一种硒依赖的酶，它是细胞对抗 LPO 的主要防线。GPX4 能够直接将脂质氢过氧化物还原为非毒性的脂质醇，从而维持细胞膜的完整性，有效阻止铁死亡的发生。在细胞内，GPX4 以谷胱甘肽（GSH）作为辅助因子发挥抗氧化功能。当细胞处于氧化应激状态或胱氨酸 - 谷氨酸反向转运体（system Xc?）受到抑制时，GSH 会被耗尽，导致 GPX4 失活。此时，脂质过氧化物会在细胞内大量积累，最终引发铁死亡。
研究发现，缺乏 GPX4 的细胞或受到 GPX4 抑制剂处理的细胞对铁死亡极为敏感。这一特性在癌症治疗中具有重要意义，因为许多癌细胞的存活高度依赖 GPX4 的活性。此外，GPX4 还参与调节免疫细胞，尤其是调节性 T 细胞（Treg）。当 GPX4 缺失时，Treg 细胞内会积累脂质过氧化物，导致其发生铁死亡，这有助于增强抗肿瘤免疫反应。
3.1 ACSL4 和 GPX4 的治疗意义
ACSL4 通过增加细胞膜中含 PUFA 的磷脂含量来促进铁死亡，这使其成为癌症治疗的潜在靶点。例如，诱导 ACSL4 的活性，可能会促使癌细胞发生铁死亡，特别是对于像基底样乳腺癌和肝细胞癌这类侵袭性癌症。相反，在氧化应激情况下，抑制 ACSL4 的活性则有可能保护正常组织免受铁死亡的影响。
GPX4 作为铁死亡的关键屏障，其失活或抑制能够使细胞对铁死亡变得敏感。因此，针对依赖 GPX4 存活的恶性肿瘤，抑制 GPX4 可以成为一种选择性诱导癌细胞死亡的治疗策略。此外，由于 GPX4 能够调节 Treg 细胞的铁死亡，在肿瘤微环境中靶向 GPX4，有望降低 Treg 细胞的免疫抑制作用，从而增强抗肿瘤免疫。
3.2 ACSL4 和 GPX4 在调节铁死亡中的相互作用
ACSL4 和 GPX4 是调节 LPO 的两个关键酶，它们的作用相互关联，共同决定了细胞是否会发生铁死亡。ACSL4 通过促进可氧化的 PUFAs 整合到磷脂中，为 LPO 和铁死亡创造了条件。而 GPX4 则通过还原产生的脂质过氧化物，防止细胞膜受损，抑制铁死亡的发生。
在多种疾病模型中，都能观察到 ACSL4/GPX4 轴的相互作用。在癌症研究中，GPX4 抑制剂能够选择性地诱导某些高度依赖抗氧化防御的癌细胞发生铁死亡，如特定亚型的乳腺癌和肝癌细胞。在神经退行性疾病模型中，过表达 ACSL4 会加剧神经元的铁死亡，而增强 GPX4 的活性则能够保护神经元免受氧化损伤。在缺血 - 再灌注损伤中，GPX4 活性降低和 ACSL4 表达增加会共同导致细胞死亡。这表明，ACSL4 和 GPX4 形成的调节轴在多种疾病的发生发展中起着关键作用，针对这一轴的干预策略具有重要的治疗潜力。
3.3 通过铁死亡克服癌症治疗耐药性
在治疗耐药性癌症方面，靶向铁死亡具有诸多优势。癌细胞通常比正常细胞消耗更多的铁，这使得它们更容易受到铁催化的氧化应激影响，为选择性诱导癌细胞死亡提供了可能。铁死亡的特征是 ROS 积累，导致细胞膜中 PUFAs 氧化，这一过程受到 GPX4 和 system Xc?等关键酶和转运体的调控。癌细胞常常通过代谢重编程依赖这些抗氧化系统来逃避铁死亡。
克服癌症治疗耐药性是一个重大挑战，而铁死亡为消除耐药细胞提供了新途径。癌症干细胞（CSCs）对传统的诱导凋亡的化疗药物具有抗性，但对铁死亡却高度敏感，因为它们依赖抗氧化防御来应对自身产生的高水平 ROS。诱导 CSCs 发生铁死亡，有可能预防癌症复发，改善长期治疗效果。
在耐药性癌症的治疗中，抑制 GPX4 或 system Xc?的疗法能够有效促进铁死亡。例如，NCI677397 通过增加脂质 ROS 水平和消耗关键抗氧化酶 GPX4，诱导耐药性肺癌细胞发生铁死亡。此外，将铁死亡诱导剂与其他疗法联合使用，可以增强治疗效果。在乳腺癌模型中，负载铁死亡诱导剂的纳米颗粒与放疗联合使用，能够显著抑制肿瘤生长并降低耐药性；在卵巢癌治疗中，铁死亡诱导剂与标准化疗药物联合使用，能够提高治疗效率。同时，铁死亡还能逆转对免疫疗法（如免疫检查点抑制剂，ICIs）的耐药性，因为铁死亡细胞会释放促进免疫细胞激活的信号，增强免疫反应，提高 ICIs 的治疗效果。
4. 天然来源的生物活性脂质
4.1 多不饱和脂肪酸（PUFAs）
PUFAs 是人体无法自行合成，必须从饮食中获取的一类脂肪酸，其结构中含有多个双键。Omega - 3 脂肪酸是 PUFAs 的一种，常见于鱼油和某些植物油中，如亚麻籽和核桃中的 α - 亚麻酸（ALA），以及鱼油中的二十碳五烯酸（EPA）和二十二碳六烯酸（DHA）。这些 Omega - 3 脂肪酸在降低炎症、改善心血管健康和支持大脑功能等方面发挥着重要作用。同时，它们也是构成膜磷脂的重要成分，能够影响细胞膜的流动性、细胞信号传导和多种细胞功能。
4.2 磷脂
磷脂是一类对维持细胞膜完整性和支持多种生物功能至关重要的脂质，广泛存在于动植物来源中，如大豆、蛋黄、海洋生物（如磷虾）以及向日葵和油菜籽等油籽中。常见的磷脂包括磷脂酰胆碱（PC）、磷脂酰乙醇胺（PE）、磷脂酰肌醇（PI）和磷脂酸（PA），它们在分子结构和生物活性上存在差异。
大豆来源的植物卵磷脂富含 PC，PC 在维持细胞膜结构和认知健康方面具有重要作用，同时也被应用于药物制剂中。海洋来源的磷脂，如磷虾油，富含 Omega - 3 长链 PUFAs，具有额外的心血管保护等健康益处。磷脂的独特两亲性结构，使其能够在细胞膜中形成双分子层，有助于维持细胞膜的流动性、通透性，并参与营养物质和代谢废物的运输。此外，PE 和 PI 在细胞信号传导和代谢过程中发挥着重要作用，参与细胞凋亡和自噬等生化过程。
4.3 甾醇
甾醇是一类对多种生物功能至关重要的脂质，是细胞膜的关键成分，也是激素和其他重要分子的前体。在动物体内，胆固醇是最为人熟知的甾醇，它有助于维持细胞膜的流动性，是类固醇激素、胆汁酸和维生素 D 的前体，还能调节脂质代谢相关基因的表达。胆固醇的稳态平衡对于预防动脉粥样硬化、冠心病和阿尔茨海默病等疾病至关重要。
4.4 植物甾醇
植物甾醇如谷甾醇、菜油甾醇和豆甾醇，与胆固醇结构相似，存在于植物中。它们能够在肠道中与膳食胆固醇竞争吸收，从而降低血液中的胆固醇水平，对心脏健康有益。定期摄入植物甾醇可以降低低密度脂蛋白（LDL）胆固醇，有助于降低心血管疾病的风险。
4.5 甾烷醇
甾烷醇如谷甾烷醇和菜油甾烷醇，是常见于植物油、谷物和氢化脂肪中的饱和甾醇。它们与甾醇结构相似，但由于饱和度不同，在降低胆固醇吸收方面发挥着独特的作用。与植物甾醇一样，甾烷醇也因其降低胆固醇的效果，对降低心血管疾病风险具有积极意义。
4.6 甾醇衍生物
甾醇酯是细胞内脂质滴中甾醇的储存形式，在调节细胞膜中游离甾醇的平衡方面发挥着作用，特别是在甾醇过量或缺乏的情况下。氧化甾醇是胆固醇的氧化衍生物，参与调节胆固醇稳态和脂质代谢的信号通路，还与细胞凋亡和免疫功能等过程有关。
4.7 糖脂
糖脂是一类独特的脂质，由碳水化合物基团与脂质分子共价结合而成，在多种生物过程中，尤其是在细胞膜的结构和功能方面发挥着关键作用。
鞘糖脂由神经酰胺（脂肪酸与鞘氨醇相连）和碳水化合物基团组成，是质膜外层的重要成分，在细胞识别、黏附和信号传导中发挥重要作用，在动物神经系统的髓鞘中含量较高，有助于神经纤维的绝缘。
甘油糖脂由甘油骨架、一个或两个脂肪酸以及一个碳水化合物部分组成，在植物、藻类和细菌的膜中含量丰富。植物叶绿体膜富含甘油糖脂，如单半乳糖基二酰甘油（MGDG）和双半乳糖基二酰甘油（DGDG），它们在光合作用中起着关键作用，参与叶绿体类囊体膜的脂质双分子层形成，促进光吸收和能量转换。
非典型糖脂的结构不遵循鞘糖脂或甘油糖脂的一般特征，通常具有多样化的结构，包括支链或不寻常的糖头基团。海洋生物是这类非典型糖脂的丰富来源，它们往往具有强大的生物活性，如抗菌、抗真菌和抗炎等特性。
植物来源的糖脂存在于植物细胞膜中，有助于维持膜的稳定性和功能。它们由甘油骨架、脂肪酸链和糖部分组成，在油籽如黑种草籽、香菜籽和黑籽中含量丰富。植物来源的糖脂在营养物质运输和膜结构维持方面发挥着重要作用，同时因其乳化特性，在制药和食品工业中具有潜在应用价值。
4.8 脂肪酸衍生物
脂肪酸衍生物是一类多样的化合物，在生物体内发挥着多种重要作用，从作为细胞膜的结构成分到充当信号分子和能量来源。
甘油三酯是动物体内最常见的脂肪储存形式，由三个脂肪酸连接到甘油骨架上，在分解时释放脂肪酸，为细胞提供能量。
磷脂是细胞膜的重要组成部分，其中的甘油磷脂不仅构成细胞膜的结构双分子层，还参与细胞内的信号传导通路。
类花生酸是 PUFAs（尤其是花生四烯酸）的氧化衍生物，包括前列腺素、血栓素和白三烯等。这些化合物作为强大的信号分子，参与炎症、免疫和多种生理过程的调节。
氧化脂是通过脂氧合酶、环氧化酶或细胞色素 P450 酶的作用产生的脂肪酸衍生物，在炎症反应和血管稳态中发挥作用。例如，脂氧素、消退素和保护素等，它们是由 Omega - 3 脂肪酸衍生而来的抗炎介质。
单甘油酯和二甘油酯在食品工业中常用作乳化剂，由一个或两个脂肪酸链连接到甘油上。在生物系统中，它们是脂质代谢的中间产物，有助于维持体内的能量平衡。
脂肪酸酰胺如花生四烯酸乙醇胺，参与信号传导通路，能够与大脑中的大麻素受体结合，影响情绪、记忆和食欲调节等过程，是体内内源性大麻素系统的一部分。
硝基脂肪酸是脂肪酸的亲电衍生物，具有抗炎特性，能够调节参与氧化应激和炎症调节的转录因子，如 Nrf2 和 NF - κB，在心血管和代谢疾病的治疗中具有潜在应用价值。
脂肪酸醇是脂肪酸还原产生的长链醇，因其具有润肤和表面活性剂的特性，常用于化妆品和工业应用中。
蜡酯由长链脂肪酸和长链醇组成，在植物和动物中起到保护涂层的作用。在人体中，蜡酯存在于皮脂中，有助于保持皮肤水分，保护皮肤免受环境损伤。
羟基脂肪酸衍生物通常参与植物和微生物的防御机制，是合成聚合物和生物塑料的关键中间体，在可持续工业过程中具有潜在应用。
脂肪酸还能与其他生物活性分子（如氨基酸）形成共轭物，这些共轭物往往具有增强的稳定性和独特的生物活性，如作为表面活性剂或抗菌剂。
5. 天然脂质作为铁死亡诱导剂
5.1 多不饱和脂肪酸
PUFAs 中的 AA 和 EPA 在促进铁死亡方面发挥着关键作用。它们的高度不饱和结构使其极易被氧化，在氧化过程中会产生 ROS 和有毒的脂质过氧化物，这些物质会破坏细胞膜，引发铁死亡。AA 作为一种 Omega - 6 PUFA，会被整合到膜磷脂中，当细胞内的抗氧化防御系统（如 GPX4）无法应对时，AA 就会发生过氧化，导致铁死亡。研究发现，补充 AA 会增加细胞对氧化应激的敏感性，增强 LPO。
EPA 作为 Omega - 3 PUFA，同样能够促进 LPO 并诱导铁死亡。EPA 的过氧化会产生反应性醛类物质，如丙二醛（MDA），这些物质会进一步破坏细胞结构，推动铁死亡的发生。AA 和 EPA 都能显著促进脂质过氧化物的积累，在氧化应激条件下，它们是启动铁死亡的重要因素。
5.2 磷脂
特定的磷脂，尤其是含有 PUFAs 的磷脂，是铁死亡中 LPO 的重要底物。PE 和 PC 等磷脂在结合 AA 或 AdA 作为脂肪酸链时，极易被氧化。ACSL4 能够促进这些 PUFAs 整合到磷脂中，使其更易发生过氧化。其中，PE 的氧化在铁死亡的执行过程中起着核心作用。
脂氧合酶（特别是 15 - 脂氧合酶）能够直接催化细胞膜中这些磷脂（尤其是 PE）的氧化，生成脂质氢过氧化物。若这些脂质氢过氧化物不能被 GPX4 等抗氧化剂中和，就会启动铁死亡途径。此外，醚连接的磷脂（如缩醛磷脂）也与铁死亡有关，它们在铁死亡过程中的作用可能因具体情况而异。
5.3 甾醇
来自植物和海洋的甾醇展现出诱导铁死亡的潜力。从海洋藻类中分离出的甾醇，如从 Nizamuddinia zanardinii 中提取的 24 - 氢过氧基 - 24 - 乙烯基胆固醇，能够通过促进氧化应激和 LPO，对癌细胞产生细胞毒性，这是铁死亡的关键特征。
植物甾醇如豆甾醇和 β - 谷甾醇，也能通过多种机制发挥抗癌作用，其中包括诱导氧化应激，这可能会导致 LPO 和铁死亡，为治疗耐药性癌症提供了新的方向。
5.4 脂肪酸衍生物
由脂肪酸（如花生四烯酸）衍生而来的脂质介质，如前列腺素和白三烯，在促进铁死亡方面发挥着重要作用。这些类花生酸通过涉及环氧化酶（COX）和脂氧合酶的酶促途径生成。
前列腺素（如前列腺素 E2，PGE2）通过 COX 途径形成，能够调节<氧化应激水平，增强细胞对 lpo 的敏感性，从而影响铁死亡。白三烯通过脂氧合酶（lox）途径合成，同样会促进 lpo，这是触发铁死亡的关键步骤。例如，白三烯 b4（ltb4）能够通过增加 ros，加剧炎症和氧化损伤，进而增强细胞内的 lpo。这些脂质介质通过诱导氧化应激和放大>
6. 癌细胞中脂质诱导铁死亡的分子靶点
6.1 GPX4 的调节剂
RSL3（RAS 选择性致死 3）及其类似物（如 ML162）是知名的 GPX4 小分子抑制剂。它们通过与 GPX4 的硒代半胱氨酸残基共价结合，抑制其酶功能，促使癌细胞内脂质过氧化物积累，从而诱导铁死亡。二酰基呋喃并恶唑是一类新型化合物，作为掩蔽的腈氧化物前药，与传统的 GPX4 抑制剂（如 RSL3）相比，具有独特的细胞反应性，能够共价抑制 GPX4，为选择性诱导铁死亡提供了新策略。
氯乙酰胺类抑制剂应用广泛，但新型的腈氧化物亲电试剂具有更高的选择性和更低的脱靶效应，在治疗耐药性癌症时，是更优越的靶向 GPX4 的工具化合物。胡芦巴碱（Trigonelline）作为一种天然化合物，能够使头颈部癌细胞对 GPX4 抑制更敏感，并通过调节 Nrf2 信号通路，逆转癌细胞对铁死亡的抗性，该信号通路有助于癌细胞在氧化应激中存活。这些抑制剂凸显了靶向 GPX4 诱导铁死亡的潜力，为治疗耐药性癌症提供了有前景的治疗策略。
6.2 ACSL4 的激活
生物活性脂质（尤其是 PUFAs，如 AA 和 EPA）是 ACSL4 的重要激活剂。ACSL4 可将这些脂质转化为酰基辅酶 A 衍生物，使其能够整合到膜磷脂（尤其是 PE）中，为脂质过氧化（铁死亡的关键事件）做好准备。AA 作为 Omega - 6 PUFA，是 ACSL4 的主要激活剂之一，激活后被整合到膜脂质中，增加膜脂质的氧化敏感性，促进铁死亡。EPA 作为 Omega - 3 PUFA，遵循类似的途径，增强 LPO 和铁死亡细胞死亡。这些天然脂质激活剂可增加可过氧化磷脂的水平，是癌细胞铁死亡的关键驱动因素，是诱导铁死亡以克服治疗抗性的潜在治疗策略。
6.3 铁稳态
天然脂质（如二高 - γ - 亚麻酸，DGLA）通过促进 LPO 和破坏铁稳态，诱导癌细胞铁死亡。饱和脂肪酸棕榈酸（PA）可通过引起内质网应激和释放钙，扰乱结肠癌细胞的铁平衡，增强铁死亡敏感性。这些发现揭示了天然脂质代谢与铁稳态在驱动癌细胞铁死亡中的关键相互作用，为癌症治疗提供了潜在策略。
环吡酮（Ciclopirox）通过促进脂质过氧化和增加癌细胞氧化应激诱导铁死亡。它通过螯合铁，减少铁的可用性，导致 ROS 水平升高，最终引发铁死亡细胞死亡。去铁胺（Deferoxamine）通过结合游离铁，减少癌细胞中芬顿反应产生的羟基自由基，增加氧化应激和脂质过氧化，诱导铁死亡。
6.4 血红素加氧酶 - 1
血红素加氧酶 - 1（HO - 1）在铁死亡中具有双重作用，取决于细胞环境。在肾近端小管细胞中，HO - 1 可通过减少铁过载和氧化应激来减轻铁死亡，其缺失会增加细胞对铁死亡的易感性。相反，在癌细胞（如三阴性乳腺癌）中，HO - 1 通过增强铁积累和脂质过氧化促进铁死亡，其过表达会加速铁死亡细胞死亡，使其成为癌症治疗的潜在靶点。在癌症模型中，HO - 1 通过 Nrf2 - SLC7A11 - HO - 1 途径调节氧化应激和铁代谢，促进铁死亡，凸显了其在基于铁死亡的癌症治疗中的潜力。
7. 临床前和临床证据
7.1 体外研究
研究表明，天然脂质可通过促进脂质过氧化和破坏细胞氧化还原稳态，诱导多种癌细胞系发生铁死亡。例如，DGLA 能触发人类癌细胞铁死亡，证明脂质诱导的铁死亡是一种保守机制。PA 通过引起 LPO 和破坏细胞内铁平衡，诱导结肠癌细胞铁死亡。抑制参与脂质代谢的硬脂酰辅酶 A 去饱和酶 1（SCD1），可降低辅酶 Q10（一种关键抗氧化剂）水平，增加 LPO，使卵巢癌细胞对铁死亡更敏感。这些发现突出了脂质代谢在铁死亡中的关键作用，为靶向 LPO 途径的新型癌症治疗提供了机会。
7.2 体内模型
多项动物模型研究测试了基于脂质的疗法诱导铁死亡用于癌症治疗的效果。一项研究使用氧化铁纳米颗粒（Fe?O? NPs），它能与热应激协同作用，重编程脂质代谢，诱导荷瘤小鼠发生铁死亡。该方法触发 LPO，破坏肿瘤氧化还原稳态，促进铁死亡细胞死亡，具有显著的抗肿瘤效果。另一项研究使用结合转铁蛋白和铁死亡诱导剂（如胡椒碱）的纳米制剂，增加细胞内铁和 LPO，在小鼠癌症异种移植模型中有效诱导铁死亡。此外，负载 Erastin 的外泌体在肝细胞癌小鼠模型中显示出增强的铁死亡效果，且与传统治疗相比毒性更低。这些结果表明基于脂质的铁死亡疗法在体内具有潜力。
7.3 临床试验
一项 I 期临床试验（NCT06048367）正在研究负载铁的碳纳米颗粒（CNSI - Fe (II)）在晚期实体瘤（包括结直肠癌、胰腺癌、乳腺癌和肺癌）患者中的安全性、耐受性和初步疗效。该研究针对标准治疗失败或缺乏可用治疗方案的患者，通过瘤内注射 CNSI - Fe (II) 诱导铁死亡。试验旨在确定剂量限制性毒性（DLT）和最大耐受剂量（MTD），用于未来临床应用。次要目标包括药代动力学评估和基于成像的肿瘤大小缩小的初步疗效评估，探索性目标是研究 CNSI - Fe (II) 的药效学。给药采用 “3 + 3” 剂量递增法，根据安全性问题或患者选择可能会撤回治疗。
8. 挑战与未来方向
将天然来源的基于脂质的铁死亡诱导剂转化为临床应用面临诸多挑战。首先，这些化合物在生物环境中易被氧化和降解，稳定性差，降低了疗效。其次，脂质类分子通常存在溶解度差和吸收有限的问题，导致生物利用度低，难以有效输送到靶组织。最后，确保铁死亡诱导剂的特异性是一大挑战，因为它们可能会影响健康细胞，产生脱靶效应和毒性，因此需要先进的策略（如肿瘤特异性递送机制）来减少副作用。
将天然脂质与传统癌症疗法（如化疗和放疗）相结合，在提高治疗效果方面显示出前景。海洋来源的脂质（如 DHA 和 EPA）可选择性地使肿瘤细胞对化疗更敏感，增强细胞毒性的同时不增加对健康组织的损害。Omega - 3 脂肪酸还可通过调节肿瘤炎症、血管生成和细胞凋亡，提高化疗和放疗的有效性。生物活性脂质（如 EPA 和 DHA）与化疗、放疗或免疫检查点抑制剂联合使用，可能会减少副作用，改善整体癌症治疗结果，这种联合治疗方法在提高疗效的同时降低毒性，具有重要的癌症治疗潜力。
目前，对于基于脂质的疗法诱导铁死亡的分子机制、递送方法和安全性，仍需进一步研究。虽然铁死亡作为靶向耐药性癌症的策略前景广阔，但对其通过脂质代谢的调控机制了解尚不完整。高效递送系统（如脂质纳米颗粒）的开发面临挑战，需要确保铁死亡的特异性诱导且不损害健康细胞。此外，氧化应激和潜在脱靶效应等安全问题，必须通过创新的纳米技术和靶向药物制剂进行严格研究和解决。
9. 结论
天然来源的生物活性脂质在诱导铁死亡方面具有巨大潜力，铁死亡是一种由脂质过氧化驱动的铁依赖性程序性细胞死亡方式。这为靶向治疗耐药性癌细胞提供了新策略，这些癌细胞往往能逃避传统的化疗和放疗。天然脂质可通过促进氧化应激、耗尽谷胱甘肽等抗氧化防御物质和诱导脂质过氧化，破坏癌细胞代谢，最终导致铁死亡。对于对基于细胞凋亡的疗法产生抗性的癌症，铁死亡绕过了相关通路，具有独特优势。例如，某些天然化合物可在不损害健康组织的情况下，增加脂质 ROS 并造成细胞损伤，诱导耐药性肺癌和结直肠癌发生铁死亡。此外，将这些基于脂质的诱导剂与传统疗法（如化疗和放疗）相结合，可通过使癌细胞对氧化损伤更敏感，提高整体治疗效果。然而，要充分发挥其潜力，还需要深入研究这些脂质诱导铁死亡的分子机制，开发安全有效的递送系统，确保化合物能精准到达靶位点，同时避免脱靶效应和毒性。在临床环境中研究天然脂质基铁死亡诱导剂的生物利用度、稳定性和安全性，对于将其成功整合到癌症治疗中至关重要。持续探索这些化合物有望在治疗耐药性癌症方面取得突破，为改善患者预后带来新希望。
