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该综述探讨衰老细胞与免疫抑制细胞如何相互作用，促进免疫衰老和组织退化（SASP、PD-L1 等关键因素参与其中）。
衰老细胞与免疫抑制细胞的相互作用在衰老过程中的作用
1. 引言
衰老过程的一个主要特征是组织内衰老细胞的积累。衰老细胞具有细胞周期停滞、基因组不稳定、代谢紊乱以及促炎特性，后者也被称为衰老相关分泌表型（SASP）。研究表明，衰老细胞的积累在不同组织中具有特异性，且野生型小鼠和加速衰老模型的 Ercc1 突变小鼠在年龄相关变化上存在相似性，这暗示基因组完整性和表观遗传调控可能是细胞衰老的驱动力。目前认为，衰老细胞积累的原因可能是免疫清除受损，而非衰老过程的上调。
近年来，单细胞研究揭示了衰老组织中衰老细胞特性的异质性比预期更大，这为发现消除衰老细胞的药物（senolytics）或抑制 SASP 成分有害分泌的化合物（senomorphics）提供了新靶点。同时，研究发现衰老细胞表达多种抑制性免疫检查点受体的配体，如程序性死亡配体 1（PD-L1）等。这些配体可靶向效应免疫细胞上的特定抑制性检查点受体，抑制其功能，导致免疫细胞耗竭，促进衰老细胞积累，还能诱导某些免疫细胞向免疫抑制表型分化，共同促进免疫衰老和衰老进程。
2. 免疫抑制网络
免疫抑制状态与免疫系统激活或功效的下降有关，在炎症性疾病、移植、自身免疫性疾病及肿瘤等多种情况下发挥作用。免疫抑制机制主要包括效应免疫细胞转变为抑制状态，通过分泌免疫调节介质或抑制性免疫检查点途径来抑制慢性炎症反应。非免疫细胞（如衰老细胞和癌细胞）也可通过促进抑制性免疫检查点信号传导来抑制免疫反应。
2.1 调节性免疫细胞
免疫系统及其细胞具有可塑性，急性炎症可引发免疫抑制反应，促进炎症消退和组织修复。若炎症持续不消退，多种免疫细胞会向免疫抑制表型分化，形成调节性免疫表型，涉及多种表观遗传机制。以下是几种主要的调节性免疫细胞：
- 髓源性抑制细胞（MDSC）：MDSC 是一组异质性髓细胞，由骨髓中的共同髓系祖细胞产生，可迁移至髓外部位并向免疫抑制表型成熟。炎症介质可诱导 MDSC 的扩增和成熟，其免疫抑制特性基于分泌转化生长因子 -β（TGF-β）、白细胞介素 - 10（IL-10）等细胞因子，表达精氨酸酶 - 1（ARG1）、吲哚胺 - 2,3 - 双加氧酶（IDO）和 PD-L1 等蛋白，以及支持免疫抑制网络中其他成员的分化，是潜在的免疫衰老诱导剂。
- 调节性 T 细胞（Treg）：Treg 是一类异质性免疫抑制 T 细胞，通过抑制 T、B 淋巴细胞、自然杀伤（NK）细胞等免疫细胞的功能，维持免疫耐受和组织稳态。Treg 包括胸腺来源的 tTreg、外周诱导产生的 pTreg 或 iTreg，以及组织驻留 Treg。其主要调节因子是转录因子叉头盒 P3（FoxP3），Treg 通过多种机制发挥免疫抑制作用，还能增强其他免疫抑制细胞的活性。
- M2 巨噬细胞：巨噬细胞是异质性髓细胞，具有可塑性，可极化为促炎的 M1 表型或免疫抑制的 M2 表型。M2 表型可进一步分为 M2a、M2b、M2c、M2d 子集以及肿瘤相关巨噬细胞（TAM）。M2c 和 TAM 子集是特别有效的免疫抑制细胞，表达多种免疫抑制因子，可与其他免疫抑制细胞协同作用，促进组织纤维化和细胞衰老。
- 其他调节性免疫细胞：免疫抑制网络还包括调节性 B 淋巴细胞（Breg）、树突状细胞（DCreg）和自然杀伤细胞（NKreg）。它们具有一些共同特征，如分泌 TGF-β 和 IL-10 细胞因子、抑制 T 细胞反应、促进免疫抑制细胞的功能以及表达抑制性免疫检查点蛋白等，共同诱导和维持病理状态下的免疫抑制状态。
调节性免疫细胞之间相互作用，还可将效应免疫细胞转化为调节表型，其分泌的物质在支持免疫抑制的同时，也会促进组织衰老。
2.2 抑制性免疫检查点受体 / 配体信号传导
抑制性免疫检查点信号传导在维持组织自身耐受、清除病原体和异常细胞中起关键作用。抑制性检查点受体是配体激活的细胞表面受体，在多种免疫细胞中表达。不同的抑制性检查点受体 / 配体途径具有特定的配体蛋白和信号传导机制，其激活可诱导免疫细胞耗竭或无反应。例如，PD-1/PD-L1 轴可抑制 T 和 NK 细胞的激活，调节性免疫细胞也可通过该途径抑制炎症细胞。除 PD-1/PD-L1 途径外，还有多种免疫检查点受体，它们具有不同的结构和功能特性，其激活可触发下游抑制性信号传导。此外，抑制性检查点受体不仅能诱导效应免疫细胞耗竭，还可诱导靶细胞向免疫抑制调节表型分化。
3. 衰老过程中免疫抑制活性的显著上调
衰老过程伴随着组织的退行性变化和慢性低度炎症，这刺激了免疫抑制反应。衰老与免疫细胞中调节表型数量的显著增加有关，同时衰老细胞会分泌细胞因子和趋化因子，促进骨髓中的髓系生成和胸腺退化。此外，衰老细胞还通过增加抑制性免疫检查点受体配体的表达，抑制免疫系统对其的监视和清除。
3.1 衰老细胞中抑制性检查点受体配体的表达上调
- PD-1/PD-L1：研究表明，多种细胞衰老诱导剂可使培养的人成纤维细胞表面的 PD-L1 蛋白表达显著增加，这一上调由促炎 SASP 因子通过 JAK-STAT3 信号通路介导。在小鼠和人类的多种组织中，PD-L1 的表达随年龄增长而显著增加，且 PD-L1 阳性细胞会随着年龄积累。阻断 PD-L1 可减少老年小鼠肝脏中 PD-L1 阳性细胞和衰老细胞的数量，表明衰老细胞可通过增强 PD-L1/PD-1 检查点防御逃避免疫清除。目前，控制衰老细胞中 PD-L1 表达的机制是研究热点，如雷帕霉素可下调其表达，而 mTOR 信号通路抑制自噬可能会促进 PD-L1 表达，p16INK4a 因子也可通过抑制细胞周期激酶 CDK4/6 诱导 PD-L1 表达。
- LILRB4/Fibronectin/Gal-8：衰老细胞分泌大量的纤连蛋白（Fibronectin）和半乳糖凝集素 - 8（Gal-8），它们是白细胞免疫球蛋白样受体 B4（LILRB4）的配体。LILRB4 受体存在于多种细胞表面，纤连蛋白可保护靶细胞免受 NK 细胞的细胞毒性攻击，Gal-8 可促进单核细胞向免疫抑制的 M-MDSCs 表型分化，这表明衰老细胞可能通过该途径减弱免疫细胞对其的清除，并增强免疫抑制。
- NKG2A/HLA-E：NKG2A 受体是抑制性检查点受体，其唯一特异性配体是 HLA-E 蛋白，该蛋白在衰老、感染和肿瘤细胞中富集。研究发现，细胞衰老可刺激 HLA-E 蛋白的表达，且 HLA-E 与 p16INK4a 在老年人类皮肤样本的成纤维细胞中共定位。NKG2A/HLA-E 复合物可帮助细胞逃避免疫监视和清除，抑制 HLA-E 表达可使衰老细胞更容易被免疫细胞清除。
- SIRPα/CD47：信号调节蛋白 α（SIRPα）是主要表达于髓系细胞的抑制性免疫检查点受体，CD47 是其特异性配体，广泛表达于多种细胞表面，是 “不要吃我” 的信号。衰老细胞可利用 CD47/SIRPα 轴阻止巨噬细胞的吞噬作用，多种细胞衰老诱导剂可增加 CD47 蛋白的表达，衰老细胞在老年小鼠肺部也显示出 CD47 蛋白表达增加。阻断 CD47 可恢复巨噬细胞的吞噬活性，减轻动脉粥样硬化的严重程度。
- TIM-3/HMGB1/Gal-9/CEACAM1：T 细胞免疫球蛋白和粘蛋白结构域 - 3（TIM-3）受体主要表达于巨噬细胞、T 细胞和 NK 细胞，具有多种配体，其中高迁移率族蛋白 B1（HMGB1）、Gal-9 和癌胚抗原细胞粘附分子 1（CEACAM1）与细胞衰老和衰老过程相关。研究发现，细胞衰老可刺激这些配体的分泌或表达，如 HMGB1 从衰老细胞中分泌增加，Gal-9 在小鼠衰老黑色素瘤细胞中表达升高，CEACAM1 在人类上皮和结肠癌细胞衰老时表达增加，且其在血管中的表达增加可促进血管衰老。
3.2 年龄相关的调节性免疫表型水平增加
免疫衰老指免疫系统功能随年龄增长而下降的过程，其特征包括免疫抑制细胞和可溶性因子的增加。衰老过程影响造血系统，使其向髓系生成转变，促进 MDSC、Treg 和 M2 巨噬细胞等调节性免疫细胞的积累。
MDSC 在衰老过程中数量显著增加，可促进多种年龄相关病理状态。Treg 在人类循环和多种小鼠组织中随着年龄积累，其积累可能与 FoxP3 基因的表观遗传调控和细胞存活增加有关。M2 巨噬细胞在老年小鼠的某些组织中数量增加，功能出现缺陷，其衰老与组织退化相关，且 p16 阳性的衰老肺泡巨噬细胞表达高水平的 PD-L1，可增强免疫抑制微环境。此外，衰老还会损害 B、NK 和树突状细胞的功能，导致免疫衰老，这些细胞的调节表型在衰老过程中也会发生变化。
4. 衰老细胞与免疫抑制细胞的广泛合作
4.1 SASP 因子从衰老细胞招募髓系细胞并增强免疫抑制
衰老细胞具有分泌表型，可释放多种调节介质，包括 SASP 因子。这些因子不仅能调节衰老组织的免疫功能，还能影响骨髓和次级淋巴器官。例如，SASP 因子中的集落刺激因子和趋化因子可刺激 MDSC 的分化、招募和活性，细胞因子 IL-6、趋化因子 CCL2 等也参与调节 MDSC 的功能。此外，衰老细胞分泌的生长分化因子 15（GDF15）和双调蛋白（AREG）等也具有免疫抑制特性，GDF15 可促进 Treg 分化，增强其免疫抑制潜力，AREG 可抑制免疫细胞功能，促进肿瘤发生。
4.2 衰老细胞的抑制性检查点信号传导不仅诱导免疫耗竭，还增强向免疫抑制表型的分化
衰老细胞中多种抑制性检查点受体配体的表达增加，可导致免疫细胞耗竭，同时也能诱导调节性免疫细胞的分化，维持慢性免疫抑制微环境。
PD-1/PD-L1 信号通路的激活可诱导幼稚 CD4+T 细胞向免疫抑制的 Treg 表型分化，增加 Treg 细胞的数量和功能。PD-L1 还可促进 MDSC 的扩增和 M2 巨噬细胞的极化，以及诱导 B 细胞向调节性 B 细胞（Breg）分化。除 PD-1/PD-L1 轴外，LILRB4 和 TIM-3 受体的配体也可刺激免疫细胞向免疫抑制表型分化，如纤连蛋白和 Gal-8 通过 LILRB4 信号通路，HMGB1 和 Gal-9 通过 TIM-3 信号通路，分别促进 MDSC 和 Treg 细胞的免疫抑制功能。
4.3 免疫抑制细胞刺激抑制性检查点受体配体的表达
免疫抑制细胞在炎症消退和慢性炎症状态下维持免疫平衡中起重要作用，它们分泌的免疫抑制介质（如 TGF-β、IL-10 等）可刺激衰老细胞中抑制性检查点受体配体的表达。TGF-β 可诱导多种细胞中 PD-L1 蛋白的表达，还能促进纤连蛋白（LILRB4 的配体）和 Gal-9（TIM-3 的配体）的表达，增强免疫抑制细胞的功能，促进组织纤维化和衰老。
5. 细胞衰老和免疫抑制细胞促进免疫衰老和组织退化
细胞衰老与炎症状态可促进免疫抑制状态，衰老细胞与免疫细胞相互作用，通过多种机制促进免疫衰老和组织退化。免疫衰老表现为先天免疫和适应性免疫功能下降，增加感染、癌症和自身免疫性疾病的风险。目前关于免疫衰老、炎症衰老和细胞衰老之间的因果关系存在争议，但衰老细胞在免疫衰老的发展中起着关键作用。
衰老细胞与免疫抑制细胞的合作不仅诱导免疫衰老，还促进细胞衰老和组织退化。衰老细胞可通过旁分泌作用使邻近细胞发生衰老，免疫抑制细胞分泌的因子可诱导细胞和免疫衰老，促进组织纤维化和退行性改变。
6. 结论
年龄相关的慢性炎症会引发免疫抑制反应，衰老细胞分泌的细胞因子和趋化因子可刺激髓系生成和免疫细胞招募，同时上调抑制性免疫检查点受体配体的表达，损害免疫监视并诱导免疫细胞向免疫抑制表型分化。衰老细胞还可通过旁分泌作用扩大衰老范围，免疫抑制细胞则增强非免疫细胞的衰老过程。两者共同促进免疫衰老，影响多种免疫细胞的功能。目前，针对衰老细胞的药物研发正在进行中，旨在寻找能够消除衰老细胞或预防衰老过程的治疗方法。
