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本文综述了小脑神经病理标志物在法医学中的重要作用，包括其鉴定、分析及与死亡原因等的关联。
引言
小脑，这个以往常与运动控制和协调功能挂钩的脑部区域，如今在法医学领域备受瞩目。因为它有可能揭示与死亡原因和方式相关的关键信息。小脑内的神经病理标志物，就像一个个隐藏的 “小侦探”，能帮助我们了解各种可能导致个体死亡的疾病、创伤性损伤以及有毒物质暴露情况。对这些标志物的全面研究，有助于推动法医学调查的发展。
小脑位于大脑后部，在枕叶下方、脑干后方。它由两个半球通过蚓部相连，还包含几个深部小脑核。其主要职责是协调随意运动、维持姿势和平衡，以及对运动活动进行精细调节。此外，小脑在认知过程和情绪调节方面也发挥着作用。
神经病理标志物是指神经系统中能指示特定疾病、损伤或有毒物质暴露的结构、细胞或分子异常。在小脑里，这些标志物包括蛋白质聚集体、细胞变性、炎症以及血管变化。准确识别它们，对理解潜在病理以及法医学上判定死亡原因和方式至关重要。
蛋白质聚集体是多种神经退行性疾病的特征。在小脑里，异常蛋白质如 α - 突触核蛋白（alpha - synuclein）、tau 蛋白和淀粉样 β 蛋白（amyloid - β）的积累，分别暗示着帕金森病（Parkinson's disease）、阿尔茨海默病（Alzheimer's disease）和小脑性共济失调（cerebellar ataxias）等疾病。在帕金森病和多系统萎缩中，α - 突触核蛋白的聚集会分别形成路易小体（Lewy bodies）和胶质细胞质包涵体。这些聚集体会扰乱细胞的正常功能，可通过免疫组织化学染色来识别。tau 蛋白聚集体则是多种 tau 蛋白病的特征，比如进行性核上性麻痹和皮质基底节变性，它们会破坏神经元功能，促使神经退行性症状发展。在小脑里，tau 蛋白病变可表现为神经原纤维缠结和神经丝，能通过特定染色技术检测到。而在阿尔茨海默病中，淀粉样 β 蛋白斑块主要影响大脑皮层，但在疾病晚期，小脑也会出现。这些斑块可以用刚果红染色或免疫组织化学方法观察到，其病理形态多样，从弥漫型到纤维型再到成熟型。免疫组织化学标记物，如抗淀粉样 β 蛋白抗体（6E10 和 4G8），能特异性结合淀粉样 β 蛋白表位，帮助详细观察斑块病理，还能区分淀粉样 β 蛋白聚集体与其他神经退行性疾病中的淀粉样蛋白。
细胞变性在小脑也时有发生，缺氧缺血性损伤、有毒物质暴露以及神经退行性疾病等都可能是 “罪魁祸首”。细胞变性的关键标志物有神经元丢失、神经胶质增生和浦肯野细胞（Purkinje cell）变性。小脑神经元丢失可以通过细胞计数技术和神经元密度评估来量化，常见于小脑萎缩和某些遗传性共济失调等情况。反应性神经胶质增生表现为星形胶质细胞和小胶质细胞的增殖，是对损伤或疾病的一种反应。通过针对胶质纤维酸性蛋白（GFAP）和离子钙结合衔接分子 1（Iba1）的免疫组织化学染色技术，可以识别神经胶质增生，清晰观察到与病理状况相关的神经炎症变化。浦肯野细胞对各种损伤特别敏感，比如接触毒素或基因突变。它们的丢失和树突的变性是许多小脑疾病的典型特征，可通过钙结合蛋白免疫染色来观察。
炎症过程在小脑也会出现，感染、自身免疫性疾病或全身性炎症都可能引发。这会导致神经炎症，干扰小脑的正常功能，造成运动和认知障碍。炎症标志物包括细胞因子表达、小胶质细胞激活和淋巴细胞浸润。促炎细胞因子如白细胞介素 - 1β（IL - 1β）、肿瘤坏死因子 - α（TNF - α）和白细胞介素 - 6（IL - 6）在感染或组织损伤时通常会升高，可以用酶联免疫吸附测定（ELISA）定量检测，也能通过免疫组织化学观察其在组织切片中的表达。小胶质细胞激活是中枢神经系统损伤和疾病的常见反应，可通过 Iba1 和 CD68 等标志物识别。在自身免疫性小脑疾病，如副肿瘤性小脑变性中，能观察到淋巴细胞浸润，T 和 B 淋巴细胞可通过 CD3 和 CD20 等特定细胞表面标志物检测。
血管变化在小脑同样不可忽视，缺血性损伤、高血压和全身性血管疾病都可能导致。这些变化包括微出血、梗死和血管壁增厚。小脑微出血可以通过含铁血黄素染色或磁共振成像（MRI）的磁敏感加权成像（SWI）来识别。缺血性中风导致的小脑梗死可以通过标准组织学技术和 CT、MRI 等成像方式观察到。小脑血管壁增厚可能意味着慢性高血压或血管炎，可通过组织学检查和血管标志物免疫染色来评估。
神经病理标志物的鉴定技术
免疫组织化学（IHC）是一种广泛应用于检测组织切片中特定蛋白质和细胞标志物的技术。它利用抗体与目标抗原结合，再通过显色或荧光标记进行观察。在小脑研究中，免疫组织化学对于识别蛋白质聚集体、神经胶质增生和炎症标志物起着关键作用。传统组织学染色也是重要的辅助手段。
神经病理标志物的法医学意义
分析小脑神经病理标志物对确定死亡原因和方式至关重要。比如，α - 突触核蛋白聚集体可能暗示帕金森病，而大量浦肯野细胞丢失则可能意味着有毒物质暴露或遗传疾病。通过识别这些标志物，法医病理学家就能在观察到的脑部病理与死亡周围情况之间建立联系，为重建事件提供关键证据。
小脑对毒素和药物的反应
小脑在运动控制、协调和平衡方面作用关键，却容易受到各种毒素和药物的影响。了解小脑对这些物质的反应，在法医学中对于确定死亡原因、识别中毒情况以及评估药物滥用影响至关重要。
毒性机制
探究小脑对有毒物质和药物反应的机制，对推动靶向治疗策略和法医学调查意义重大。氧化应激是毒素和药物对小脑产生神经毒性的常见机制。活性氧（ROS）会破坏细胞成分，导致细胞死亡和功能受损。
创伤性损伤分析
创伤性脑损伤（TBI）在全球范围内是导致发病和死亡的重要原因，每年影响数百万人。小脑作为参与运动协调、平衡和认知功能的重要脑部结构，在创伤中特别容易受到伤害。了解小脑创伤性损伤的影响，对临床治疗和法医学调查都至关重要。
小脑的遗传和先天性疾病
小脑在协调随意运动、维持平衡和姿势以及整合感觉信息方面至关重要。它在解剖学上分为三个主要区域：前庭小脑，与平衡和眼球运动有关；脊髓小脑，负责调节身体和肢体运动；大脑小脑，参与运动规划、启动以及认知功能。
小脑发育不全指的是小脑发育不良，多种遗传和环境因素都可能引发。患者会出现肌张力低下、共济失调和发育迟缓等症状。小脑发育不全可能由参与小脑发育的多个基因突变导致，如 RELN、VLDLR 和 CASK 基因。
先天性小脑共济失调是一类先天性疾病，由多种产前因素引起，包括早期大脑发育异常、宫内感染和接触致畸物等。这些疾病常导致小脑结构异常，引发运动和认知障碍。先天性小脑共济失调的特点是早发性共济失调、肌张力低下和发育迟缓。
先天性小脑畸形源于早期大脑发育受阻，会造成一系列结构异常。Chiari 畸形就是一种常见的先天性小脑畸形，表现为小脑扁桃体通过枕骨大孔疝出，压迫脑干和脊髓。患者可能出现头痛、颈部疼痛和平衡问题，通常通过 MRI 进行诊断。
遗传诊断和治疗的进展
下一代测序（NGS）技术彻底改变了遗传疾病的诊断方式，能够快速全面地分析多个基因。在诊断遗传性多样的疾病，如脊髓小脑共济失调（SCAs）和 Joubert 综合征时，这项技术优势明显，有助于检测患者的新突变。
小脑疾病的新兴疗法
神经保护剂，如抗氧化剂和抗炎药物，正被研究用于减缓神经退行性小脑疾病的进展。以白藜芦醇为例，这是一种具有抗氧化特性的多酚化合物，在脊髓小脑共济失调 1 型（SCA1）小鼠模型研究中发现，使用白藜芦醇能减少相关症状。
意义和结论
法医学的最新进展凸显了小脑在涉及头部创伤、神经退行性疾病和物质中毒案件检查分析中的重要性。先进的神经成像技术，如磁共振成像（MRI）和扩散张量成像（DTI），结合分子生物学技术和死后生化评估，提高了识别小脑损伤的能力。
未来展望
小脑病理学在法医学和临床神经科学领域的未来发展，主要聚焦于提高诊断准确性和优化治疗干预。遗传检测和神经成像技术的进步，有望更精准地识别小脑功能障碍，包括先天性和后天性疾病相关的障碍。对小脑在药物毒性、创伤性脑损伤和神经退行性疾病中作用的研究，可能会带来更有效的治疗方法和法医学鉴定手段。
资金来源
本研究未获得资金支持。
CRediT 作者贡献声明
Azhagu Madhavan Sivalingam：撰写初稿、审核与编辑、概念构思、监督。Darshitha D Sureshkumar：撰写初稿、形式分析。Vijayalakshmi Pandurangan：形式分析、语法检查。所有作者均对提交版本给予最终批准。
伦理批准
不适用。
出版同意
不适用。
利益冲突声明
作者声明不存在已知的可能影响本文所报告工作的财务利益或个人关系冲突。
致谢
通讯作者 Azhagu Madhavan Sivalingam 助理教授感谢所有作者在撰写本文过程中的合作努力。这项工作得到了印度泰米尔纳德邦金奈 602 105 的 Saveetha 医学学院和医院社区医学系天然产物与纳米生物技术研究实验室、Saveetha 医学与技术科学研究所（SIMATS）的支持。
