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为探究荷叶槿提取物（FHME）对急性痛风性关节炎（AGA）的作用机制，研究发现其可抑制 M1 巨噬细胞极化，有治疗 AGA 的潜力。
急性痛风性关节炎（AGA）是一种常见的代谢性关节疾病，在全球范围内影响着大量人群。想象一下，身体里的尿酸如同调皮的 “小恶魔”，持续升高后，它会在关节、滑膜等软组织中 “安营扎寨”，形成尿酸单钠（MSU）晶体，引发剧烈的炎症反应，让患者痛苦不堪。目前，美国风湿病学会和欧洲抗风湿病联盟推荐的一线治疗药物，如非甾体抗炎药、秋水仙碱和糖皮质激素，虽然能缓解症状，但长期使用会带来胃肠道、肾脏毒性和心血管风险等副作用。就像在赶走 “病痛恶魔” 的同时，又引来了其他 “麻烦小鬼”。所以，寻找更安全有效的替代疗法迫在眉睫。
在此背景下，上海交通大学医学院附属瑞金医院等机构的研究人员开展了一项关于荷叶槿提取物（FHME）治疗 AGA 的研究。该研究成果发表在《Chinese Medicine》上，为 AGA 的治疗带来了新的希望。
研究人员采用了多种关键技术方法。他们构建了 MSU 诱导的 AGA 动物模型，通过超声检查、爪厚度测量、骨微 CT 等技术评估关节肿胀和损伤情况；利用 RNA 测序（RNA-seq）、定量实时荧光定量聚合酶链反应（qRT-PCR）、酶联免疫吸附试验（ELISA）和流式细胞术等，检测基因和蛋白表达水平，分析免疫细胞浸润和巨噬细胞极化情况；运用透射电子显微镜（TEM）和氧消耗率（OCR）检测等技术，观察线粒体形态和功能变化；还通过蛋白质组学分析、小分子干扰 RNA（siRNA）、蛋白质免疫印迹（western blot）和分子对接等技术，深入探究 FHME 的作用机制和潜在靶点。
研究结果如下：
- FHME 缓解 AGA 小鼠的肿胀和疼痛症状：给 AGA 小鼠模型灌胃不同剂量的 FHME 后，研究人员发现，与对照组相比，FHME 能显著减轻小鼠后爪肿胀，提高机械刺激下的爪退缩阈值，且对小鼠体重无明显影响。同时，组织病理学检查和血清分析表明，FHME 安全性良好，不会影响肝肾功能。这说明 FHME 可以有效缓解 AGA 小鼠的症状，且没有明显的毒性。
- FHME 抑制体内外炎症因子的表达：对 AGA 小鼠踝关节切片进行组织学检查，发现 FHME 处理后，炎症细胞浸润减少，滑膜组织紊乱情况改善。免疫组化结果显示，FHME 能有效抑制关节周围白细胞介素 - 1β（IL-1β）的积累。体外实验中，FHME 对骨髓来源的单核细胞（BMDMs）无细胞毒性，且能显著抑制脂多糖（LPS）/MSU 刺激下肿瘤坏死因子 -α（TNF-α）、IL-1β、诱导型一氧化氮合酶（iNOS）和 IL-18 等炎症因子的 mRNA 表达和分泌，减少 iNOS?细胞数量。这些结果表明，FHME 在体内外均具有显著的抗炎作用。
- FHME 减弱 M1 巨噬细胞极化：RNA-seq 分析和 CIBERSORT 算法评估结果显示，FHME 处理后，LPS/MSU 刺激的 BMDMs 中，M1 巨噬细胞的浸润减少。体外实验中，流式细胞术和免疫荧光染色结果表明，FHME 能降低 CD86?F4/80?细胞的比例，且对 M2 巨噬细胞极化无明显影响。这说明 FHME 可以特异性地抑制 M1 巨噬细胞极化，而对 M2 巨噬细胞无显著作用。
- FHME 恢复线粒体稳定性并改善能量代谢以逆转 LPS/MSU 诱导的 M1 极化：电子显微镜观察发现，LPS/MSU 刺激会导致 BMDMs 线粒体损伤，而 FHME 处理能改善线粒体形态，恢复线粒体膜电位。OCR 和细胞外酸化率（ECAR）检测结果表明，FHME 能逆转 LPS/MSU 刺激引起的线粒体呼吸功能下降，抑制厌氧呼吸。这表明 FHME 可以有效保护线粒体结构和功能，恢复能量代谢平衡，从而逆转 LPS/MSU 诱导的 M1 巨噬细胞极化。
- FHME 依赖线粒体功能抑制 M1 巨噬细胞极化：使用线粒体功能抑制剂鱼藤酮与 FHME 共孵育，结果显示鱼藤酮能消除 FHME 对 LPS/MSU 刺激的保护作用，使炎症因子表达增加，F4/80?CD86?M1 巨噬细胞数量增多。这表明 FHME 确实通过保护线粒体功能来逆转 AGA 模型中 LPS/MSU 诱导的 M1 巨噬细胞极化。
- FHME 促进 UQCRC1 表达以维持线粒体功能：蛋白质组学分析发现，FHME 处理后，线粒体呼吸链复合物 III 的核心亚基泛醇 - 细胞色素 c 还原酶核心蛋白 I（UQCRC1）表达上调。qRT-PCR 和 western blot 结果进一步证实了这一点，且免疫组化染色显示，AGA 小鼠后爪组织中 UQCRC1 表达在 FHME 处理后显著增加。此外，FHME 还能保护线粒体复合物 III 的活性。这说明 UQCRC1 在 FHME 维持线粒体功能的过程中发挥着关键作用。
- UQCRC1 是 FHME 抑制 M1 巨噬细胞极化的关键介质：通过 siRNA 敲低 UQCRC1 表达后，FHME 的抗炎能力减弱，F4/80?CD86?细胞数量减少的现象被抑制。分子对接分析发现，FHME 中的杨梅素 3 - 新橙皮苷等化合物与 UQCRC1 具有较高的结合亲和力。这表明 UQCRC1 是 FHME 干预 LPS/MSU 诱导的 M1 巨噬细胞极化的关键靶点，FHME 中的某些化合物可能通过调节 UQCRC1 活性发挥免疫调节作用。
研究结论和讨论部分指出，本研究首次全面探究了 FHME 对 AGA 的作用及机制。FHME 通过维持线粒体形态和功能，抑制巨噬细胞向 M1 极化，这一过程与 UQCRC1 表达密切相关。这不仅揭示了荷叶槿治疗 AGA 的潜在药用价值，还表明 UQCRC1 可能是治疗 AGA 的新靶点。然而，研究也存在一定局限性，例如 FHME 中具体发挥作用的化合物及详细作用机制还需进一步研究证实。尽管如此，该研究为 AGA 的治疗提供了新的方向和理论依据，有望推动相关药物的研发，为 AGA 患者带来更安全有效的治疗方案。
