综述：人乳头瘤病毒(HPV)在泌尿系统癌症中致癌潜能的综述

这篇综述系统阐述了HPV感染与泌尿系统肿瘤(前列腺癌、膀胱癌、睾丸癌、阴茎癌和肾癌)的关联机制，重点分析了HPV16/18型通过E6/E7致癌蛋白调控PI3K/Akt/mTOR等信号通路促进肿瘤发生的分子机制，并探讨了HPV疫苗在泌尿肿瘤预防中的临床应用前景。

　　

引言

泌尿系统癌症(UCs)占男性恶性肿瘤的25%，包括前列腺癌(PCa)、膀胱癌(BC)、肾癌(KC)、睾丸癌(TC)和阴茎癌(PC)。近年研究发现，高危型人乳头瘤病毒(HR-HPV)感染与部分泌尿肿瘤发生发展密切相关，其中HPV₁₆型检出率最高(68.3%)，其次为HPV₆(8.1%)和HPV₁₈(6.9%)。HPV通过皮肤黏膜接触传播，其致癌机制涉及病毒基因整合、宿主表观遗传改变及免疫逃逸等多重因素。

HPV感染的生物学特征

HPV作为最常见的性传播病毒，其8kb环状双链DNA基因组包含早期区(E1-E7)、晚期区(L1-L2)和长控制区(LCR)。国际癌症研究机构(IARC)将HPV分为5类，其中HPV₁₆被明确列为1类致癌物。HR-HPV通过E6/E7癌蛋白分别降解p53和pRb肿瘤抑制蛋白，同时激活PI3K/Akt/mTOR、Wnt/β-catenin等致癌通路。值得注意的是，HPV感染在男性中常表现为无症状潜伏感染，但持续感染可导致阴茎、肛门等部位病变。

致癌分子机制

HPV通过多重机制促进泌尿肿瘤发生：

1. 基因组不稳定性：E6/E7蛋白诱导ATM/ATR介导的DNA损伤修复(DDR)异常，导致R-loop积累和染色体不稳定。
2. 表观遗传调控：病毒整合导致宿主基因CpG岛甲基化异常，如抑癌基因PTEN的沉默。
3. 免疫逃逸：下调MHC-I类分子表达，抑制树突细胞(DC)成熟和T细胞浸润，形成免疫抑制微环境。
4. microRNA失调：如miR-34a下调促进细胞周期进展，miR-146a减少导致EGFR过表达。

与特定泌尿肿瘤的关联

前列腺癌：

• 28.7%的PCa组织检出HPV DNA
• E7蛋白通过Rb/E2F通路促进G1/S期转换
• 与EBV共感染时炎症因子(IL-6, TNF-α)显著升高

膀胱癌：

• 22.6%的移行细胞癌存在HPV感染
• HPV⁺肿瘤更易出现肌肉浸润(pT2以上)
• FLRT2、HOXC5等基因异常与HPV相关膀胱癌预后相关

阴茎癌：

• 50.8%的PC病例与HPV相关
• 基底样型和疣状癌中HPV检出率最高
• p16^INK4a过表达是诊断标志物

睾丸癌：

• 精液HPV感染率较健康对照高4倍(9.5% vs 2.4%)
• 放化疗后HPV感染率升至61%
• 与精子DNA碎片化增加相关

肾癌：

• 30.3%的肾透明细胞癌检出HPV₁₈型
• 病毒L1衣壳蛋白缺失提示异常病毒周期
• 与乳头状肾细胞癌进展相关

防治策略

疫苗应用：

• 九价疫苗对肛门生殖器病变预防率达90.4%
• 男性接种可降低78%的HPV相关癌前病变
• 治疗性疫苗靶向E6/E7蛋白的临床试验进行中(NCT04001413)

诊疗进展：

• p16^INK4a免疫组化作为HPV相关肿瘤筛查标志
• PD-1/PD-L1抑制剂在HPV⁺阴茎癌显示疗效
• 液态活检检测循环HPV DNA监测复发

未来展望

当前研究存在样本量小、检测方法不统一等局限。需要开展多中心研究明确HPV在不同泌尿肿瘤中的病因学贡献，优化疫苗覆盖策略。联合靶向治疗(如PARP抑制剂)与免疫检查点阻断可能改善HPV相关泌尿肿瘤预后。表观遗传药物去甲基化剂在逆转病毒介导的基因沉默方面也展现出潜力。