新型潜在变构 PI3Kα 抑制剂 J-53 的计算机辅助发现，为头颈癌治疗带来新希望

研究人员针对头颈鳞状细胞癌（HNSCC）开展 PI3Kα 抑制剂研究，发现 J-53，为后续药物研发提供信息。

　　

头颈癌治疗新希望：新型 PI3Kα 抑制剂 J-53 的发现

在人体的微观世界里，癌症就像一场无情的战争，不断侵蚀着健康的机体。头颈癌（HNC）作为常见的恶性肿瘤之一，其中超过 90% 是头颈鳞状细胞癌（HNSCC）。它与吸烟、饮酒、嚼槟榔以及人乳头瘤病毒感染等多种因素相关，不仅严重影响患者的呼吸、吞咽和语言功能，还极大地降低了他们的生活质量。

目前，HNSCC 的治疗手段多种多样，手术、放疗、化疗是传统的 “主力军”，但手术难度高，会给患者的外貌和生理功能带来创伤；放疗和化疗虽能在短期内控制病情，却无法延长患者的带瘤生存期。随着医学的发展，靶向治疗和免疫治疗等新方法崭露头角。靶向治疗就像精准制导的导弹，瞄准肿瘤发生和发展相关的靶点，特异性地杀死肿瘤细胞，还能降低毒副作用。

在 HNSCC 的研究中，基因 PIK3CA 成为了关键的 “嫌疑犯”。研究发现，PIK3CA 在 HNSCC 肿瘤组织中高表达，还经常发生突变，进而导致磷酸肌醇 3 - 激酶 α（PI3Kα）过度激活，推动了 HNSCC 的发展。PI3Kα 所属的 PI3K/Akt/mTOR 信号通路，就像细胞内的一条 “高速公路”，与肿瘤的发生、发展紧密相连。

现有的 PI3Kα 抑制剂中，ATP 竞争性抑制剂如 Alpelisib 在治疗 HNSCC 时，虽然对携带 PIK3CA 突变的患者有一定疗效，但却会引发高血糖等副作用，这是因为在正常组织中，PI3K/Akt 信号通路对胰岛素依赖的葡萄糖摄取至关重要，抑制野生型 PI3Kα 信号会导致急性胰岛素抵抗，从而限制了其临床应用。变构 PI3Kα 抑制剂如 STX-478 则展现出了独特的优势，它能抑制 PI3Kα 热点突变肿瘤的生长，在治疗人 HNSCC 异种移植瘤时效果显著，还避免了代谢功能障碍等副作用。

为了找到更有效的 HNSCC 治疗药物，齐鲁师范学院等研究机构的研究人员踏上了探索之旅。他们的研究成果发表在《BMC Chemistry》上。

研究人员采用了一系列先进的技术方法。首先，利用计算机辅助药物设计（CADD）技术，这一技术结合了生物信息学、化学信息学和计算科学，就像一个智能的 “药物筛选工厂”，能加速药物发现的进程。其中，通过支架跳跃（scaffold hopping）策略对 STX-478 进行结构优化，希望找到突破专利保护的新型药物结构；运用分子对接（molecular docking）研究化合物与靶点的结合模式；借助分子动力学（molecular dynamics）模拟评估受体 - 配体结合的稳定性。此外，还利用 SuperPred 和 SwissTarget prediction 网络服务器进行靶点预测，通过 Lipinski’s rule of five 和 ADMET 分析评估化合物的药代动力学和毒性。

在研究结果方面：

• 基因相关性分析：研究人员通过在 GeneCards 数据库搜索，发现 PIK3CA 基因与 HNSCC 高度相关，其相关性得分高达 8.97，在影响 HNSCC 疾病进展的基因中排名第六。通过 COSMIC 数据库和 TCGA 数据库进一步分析，发现 PI3Kα 的突变主要集中在激酶区和螺旋区，且多为错义突变，H1047、E545 和 E542 是突变频率较高的氨基酸位点。同时，PIK3CA 在 HNSCC 等多种癌症组织中的表达明显高于正常组织12。
• STX-478 的支架跳跃优化：基于 STX-478 与 PI3Kα 的相互作用机制，研究人员进行支架跳跃优化，获得了 17834 种新化合物。这些化合物就像经过改造的 “小战士”，等待着进一步筛选3。
• 虚拟筛选与靶点预测：利用分子对接进行虚拟筛选，筛选出 12 种与 PI3Kα 结合能力较强的化合物。SuperPred 和 SwissTarget prediction 预测显示，这些化合物靶向 PI3Kα 的可能性较高，其中 J-16、J-53 等化合物的靶向概率甚至高于 STX-47845。
• 药代动力学和毒性评估：通过 Lipinski’s rule of five 和 ADMET 分析，研究人员发现多数化合物的理化性质和药代动力学特性良好，9 种化合物（除 J-16、J-32、J-47 和 J-263 外）在可接受范围内，其中 J-53 的肠道吸收能力较好，理化性质符合成药性要求67。
• 分子动力学模拟：对 PI3Kα-STX-478/J-53 系统进行分子动力学模拟，结果表明 J-53 能使 PI3Kα 更稳定，其与 PI3Kα 的结合能更低，形成的氢键数量更多，主要通过静电和范德华力相互作用。这意味着 J-53 就像一个 “强力胶水”，能更牢固地与 PI3Kα 结合89。

研究结论表明，PIK3CA 在 HNSCC 肿瘤组织中高表达且易突变，促进了肿瘤的发生和发展。研究人员通过对 STX-478 的结构优化，发现了 J-53（2 - 氧丙基脲化合物）这一潜在的变构 PI3Kα 抑制剂。J-53 结构新颖，与 PI3Kα 结合稳定，具有良好的安全性，有望成为治疗 HNSCC 的有效药物，还可能应用于其他 PI3Kα 突变高发的癌症，如乳腺癌。这项研究丰富了潜在变构 PI3Kα 抑制剂的研究数据，推动了 HNSCC 靶向药物的发展，为后续 J-53 的进一步评估指明了方向，为癌症治疗带来了新的希望。