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为探究 FGF21 在缺血性脑损伤中的作用，研究人员经多种实验发现其可抑制星形胶质细胞活化，或为治疗新靶点。
FGF21：缺血性脑损伤治疗的新希望 —— 调控星形胶质细胞反应的关键因子
在医学领域，缺血性中风（Ischemic stroke）就像一个隐藏在暗处的 “杀手”，时刻威胁着人们的生命健康。它是由动脉栓塞导致脑动脉血流中断引起的，是导致死亡和残疾的常见原因。一旦发病，血液循环停止，大脑就会陷入 “缺氧缺粮” 的困境，氧气和能量供应不足，使得复杂的神经元回路遭受毁灭性打击，认知和感觉运动功能也会受到严重损害。
目前，尽管医学研究在不断进步，但对于缺血性中风的治疗仍面临诸多挑战。其中，如何促进神经元修复、改善患者长期预后，一直是困扰科研人员的难题。而星形胶质细胞（Astrocytes）作为中枢神经系统中数量最多的神经胶质细胞，在大脑发育、维持血脑屏障（Blood-brain barrier，BBB）功能、调节神经递质等方面都发挥着至关重要的作用。在缺血性中风发生后，星形胶质细胞会进入一种 “应激状态”，转变为反应性星形胶质细胞（reactive astrocytes），这种变化与损伤结果密切相关。然而，目前对于能够直接作用于星形胶质细胞并抑制其过度激活的因素，人们知之甚少。
与此同时，成纤维细胞生长因子 21（Fibroblast growth factor 21，FGF21）作为 FGF 超家族的独特成员，近年来逐渐受到科研人员的关注。它具有多种生物学功能，如调节炎症反应、能量代谢等，在中枢神经系统疾病的治疗中展现出一定的潜力。但在神经疾病研究领域，FGF21 对星形胶质细胞的影响及详细作用机制却鲜有人探究。
为了填补这些知识空白，温州医科大学的研究人员开展了一项深入研究。他们想弄清楚 FGF21 在缺血性脑损伤中究竟扮演着怎样的角色，能否成为治疗缺血性中风的新靶点。这项研究成果发表在《Acta Pharmacologica Sinica》上，为缺血性脑损伤的治疗带来了新的希望。
研究方法
研究人员在这项研究中运用了多种关键技术方法。他们选用了 C57BL/6 野生型（WT）和 FGF21 基因敲除（FGF21-/-，KO）小鼠进行实验，并构建了短暂大脑中动脉闭塞（transient middle cerebral artery occlusion，tMCAO）小鼠模型来模拟缺血性中风。同时，收集了中风患者和健康受试者的血液样本，用于检测 FGF21 浓度。在实验过程中，使用了酶联免疫吸附测定（ELISA）、TTC 染色、MRI 成像、神经行为测试（如改良神经功能缺损评分（mNSS）、转角测试、转棒测试等）、免疫组织化学、免疫荧光染色、Western blotting 分析、RNA 测序等技术，从不同层面探究 FGF21 在缺血性脑损伤中的作用机制。
研究结果
- FGF21 水平变化：研究发现，中风患者血清中的 FGF21 水平在发病急性期显著升高。在 tMCAO 小鼠模型中，血清 FGF21 水平在 tMCAO 后迅速上升，约 2 小时达到峰值，1 天后恢复到基线水平。缺血性大脑中 Fgf21 的 mRNA 水平在 tMCAO 后 7 天和 14 天主要集中在皮质区域，纹状体中的 Fgf21 水平在 14 天后也显著增加。免疫组化证实，tMCAO 后 3 天和 7 天，损伤同侧皮质和皮质半暗带中的 FGF21 水平升高。进一步研究发现，FGF21 主要由小胶质细胞产生，部分存在于神经元和星形胶质细胞中12。
- FGF21 缺乏的影响：FGF21-/-小鼠在 tMCAO 后，脑梗死面积比 WT 小鼠更大，从第 1 天到第 3 天，缺血性损伤导致的梗死面积增长更为明显，这种差异一直持续到第 14 天。在神经行为测试中，FGF21-/-小鼠的感觉、运动、反射和平衡功能在受伤后 1、3、5 和 7 天明显恶化，空间学习和记忆能力也显著下降。这表明 FGF21 缺乏会加重缺血性脑损伤，导致神经功能持续受损3。
- 对炎症反应的影响：FGF21-/-小鼠在 tMCAO 后，小胶质细胞的活化程度更高，促炎表型的小胶质细胞百分比增加，促炎细胞因子表达上调。同时，星形胶质细胞的反应性也增强，GFAP 阳性区域增大，相关基因表达发生变化，炎症反应加剧，趋化因子表达增加，导致白细胞浸润增多。此外，FGF21 缺乏还会引起外周免疫系统中 T 细胞的紊乱456。
- rhFGF21 治疗的作用：给 MCAO 小鼠腹腔注射重组人 FGF21（rhFGF21）后发现，rhFGF21 能够抑制星形胶质细胞介导的炎症反应，降低 GFAP 表达，减少炎症基因和趋化因子的表达。同时，rhFGF21 还能增加星形胶质细胞中神经营养因子 BDNF 和 NGF 的产生，促进神经元存活，上调突触蛋白表达。体外实验也证实，rhFGF21 可以引导星形胶质细胞向有益表型转化，通过激活 FGFR1 发挥作用78。
研究结论与意义
这项研究表明，FGF21 是调节星形胶质细胞反应的关键因子，在缺血性脑损伤中发挥着重要作用。FGF21 缺乏会导致中风后神经功能恶化，这部分归因于从星形胶质细胞到募集白细胞的过度免疫反应。而通过药理干预，FGF21 可以通过作用于星形胶质细胞上的 FGFR1，发挥抗炎和神经营养作用，促进神经元存活和功能恢复。因此，FGF21 有望成为治疗缺血性中风的潜在靶点，为开发新的治疗方法提供了理论依据和方向。未来，进一步深入研究 FGF21 的作用机制，探索其在临床治疗中的应用，或许能为缺血性中风患者带来更多的希望，帮助他们更好地恢复健康，提高生活质量。
