脊髓损伤后星形胶质细胞代谢重编程关键机制及潜在治疗靶点新发现

为探究脊髓损伤（SCI）后星形胶质细胞代谢重编程的作用，研究人员分析单细胞 RNA 测序数据，发现 UCHL1/PFKFB3/H4K8la 正反馈环，为 SCI 治疗提供潜在靶点。

　　

在脊髓损伤（Spinal Cord Injury，SCI）后，星形胶质细胞代谢重编程作为一种代谢模式的适应性变化，本应满足机体增加的能量需求，但其具体作用一直不太明确。研究人员通过分析单细胞 RNA 测序（single-cell RNA sequencing，scRNA-seq）数据发现，脊髓损伤后星形胶质细胞的糖酵解有所增加，而且糖酵解通量的关键调节因子 6 - 磷酸果糖 - 2 - 激酶 / 果糖 - 2,6 - 二磷酸酶 3（PFKFB3）显著上调。在体外实验中，星形胶质细胞中 PFKFB3 缺失会阻碍神经元的能量供应，还会加剧神经元的铁死亡；在体内实验中，脊髓损伤后 PFKFB3 缺失会使 CD68⁺巨噬细胞 / 小胶质细胞的浸润范围扩大，导致神经元损失加剧，进而阻碍功能恢复。

从机制上来说，去泛素化酶泛素羧基末端水解酶 L1（UCHL1）通过切割 K48 连接的泛素链，在稳定并增强 PFKFB3 的表达过程中发挥着关键作用。对 Uchl1 进行基因敲除后，会抑制脊髓损伤后的运动功能恢复，这主要是因为抑制了星形胶质细胞中 PFKFB3 诱导的糖酵解重编程。此外，UCHL1/PFKFB3 轴能够增加乳酸的生成，从而增强组蛋白乳酸化修饰，进而促进 Uchl1 及多个糖酵解相关基因的转录，这表明存在一个糖酵解 / H4K8la/UCHL1 正反馈环。这些研究结果有助于阐明 UCHL1/PFKFB3/H4K8la 环在调节星形胶质细胞代谢重编程中的作用，也揭示了一个脊髓损伤治疗的潜在靶点。