探究精神分裂症和首发精神病多巴胺能异常：规范模型与多中心分子神经影像研究

为探究精神分裂症（SCZ）等疾病的多巴胺能异常，研究人员运用规范建模（NM）和多中心分子神经影像技术，发现患者存在多巴胺功能改变，该方法有助于推进精准医学。

　　在精神健康领域，精神分裂症（Schizophrenia，SCZ）一直是个棘手的难题。它就像一个神秘的 “大脑破坏者”，让患者失去与现实的联系，深陷妄想、出现异常感知和行为。多年来，科学家们一直试图揭开它的神秘面纱，搞清楚其背后的神经生物学机制。

以往的研究中，结构磁共振成像（MRI）发现患者大脑灰质体积减少、白质完整性受损；功能 MRI 也指出患者在认知任务时大脑连接和激活模式异常。而分子神经影像技术，如正电子发射断层扫描（Positron Emission Tomography，PET），更是让我们看到了 SCZ 患者分子层面的变化，其中多巴胺系统的异常备受关注。多巴胺假说认为，多巴胺能系统的失调是 SCZ 和其他精神疾病发展的关键因素。PET 研究显示，SCZ 患者特定脑区，尤其是纹状体的多巴胺合成能力升高，这可能和幻觉、妄想等阳性症状有关。而且，在首发精神病患者（First Episode Psychosis patients，FEP）和精神病高危个体中，也发现了多巴胺功能的改变。

不过，目前的神经影像研究存在一些问题。大部分研究主要关注寻找患者共有的单一病理生理过程来确定生物标志物，传统的横断面研究把个体差异当作噪音处理，但实际上大脑结构和功能的改变在不同疾病间存在重叠，精神病症状也并非 SCZ 所特有，这使得寻找精神科生物标志物变得困难重重。

为了突破这些困境，来自伦敦国王学院（King’s College London）等机构的研究人员开展了一项重要研究。他们运用规范建模（Normative Modelling，NM）和多中心分子神经影像技术，试图更深入地了解 SCZ 和其他精神疾病患者的多巴胺能异常情况。该研究成果发表在《Molecular Psychiatry》上。

研究人员在研究中用到了几个关键技术方法。首先是数据采集，他们收集了多个数据集，包括使用¹¹C-PHNO 进行 PET 成像的数据，用于测量 D_2/3多巴胺受体密度；以及 6-[¹⁸F] 氟代左旋多巴（6-[¹⁸F] fluoro-L-DOPA，FDOPA）的 PET 成像数据，用于评估多巴胺合成能力。这些数据来自不同的健康对照组（Healthy Controls，HC）和患者群体。其次是数据处理与分析，运用了图像融合策略，如高斯核平滑和 Combat 融合等方法来处理数据；还通过贝叶斯线性回归（Bayesian Linear Regression，BLR）进行 NM 分析，并进行了一系列统计检验来比较不同组之间的差异。

研究结果如下：

• 确定最佳图像融合策略：研究人员比较了不同图像融合方法对 NM 结果的影响，发现 Combat 融合在消除扫描仪相关差异方面表现更优，能更好地减少数据中的噪音，使后续分析结果更可靠。
• 分析患者与健康对照组的差异：通过对 [¹⁸F] FDOPA PET 数据的 NM 分析，研究人员发现患者组与健康对照组相比，极端偏差的风险比（Risk-Ratios，RR）更高，这意味着患者的多巴胺功能偏离正常范围的程度更大。而且患者的极端偏差空间模式主要集中在大脑皮层，如中央前回和额叶回，但样本存在显著异质性，患者间极端偏差的重叠率最高不超过 20%。
• 不同疾病阶段的差异：研究还发现，FEP 患者和 SCZ 患者的多巴胺功能存在差异。FEP 患者的正极端偏差数量比健康对照组和慢性 SCZ 患者更多，而慢性 SCZ 患者的负极端偏差数量更多。不过，在纹状体区域，FEP 和 SCZ 患者的差异不明显，且整个患者组的正偏差数量均高于对照组。
• 与临床症状的相关性：在有临床数据的数据集（FDOPA_01 和 FDOPA_04）中，研究人员发现 [¹⁸F] FDOPA PET 的偏差分数与临床症状存在关联。在 FDOPA_04 数据集中，临床评分与平均 Z 分数和总极端偏差显著相关，部分脑区的集群也与 PANSS 总分相关。
• 预测治疗反应：研究人员构建了 ROC 曲线来评估 [¹⁸F] FDOPA PET NM 对预测抗精神病治疗反应的价值。结果发现，基于纹状体的 NM 在预测治疗反应方面与标准分析方法表现相似，但将分析扩展到全脑时，除了 FDOPA_02 数据集外，其他分类尝试未达到统计学意义。

研究结论和讨论部分指出，NM 框架在经过适当的数据融合后，可成功应用于分子神经影像研究。它能帮助我们评估 SCZ 和 FEP 患者的偏差模式，还能将仅包含患者的队列与规范参考进行比较，为理解精神疾病的机制提供新视角，推动对精神疾病的定量和生物学理解，助力精准医学发展。不过，该研究也存在一些局限性，如建模过程受融合方法影响、体素水平建模可能性能不佳、样本异质性和临床信息缺失可能影响统计效力等。但总体而言，这项研究为未来的神经精神疾病研究开辟了新方向，鼓励在其他神经精神疾病和分子靶点研究中采用该分析框架，有望为精神疾病的诊断和治疗带来新的突破。