综述：锰基纳米材料在肿瘤诊疗中的应用进展

本文全面阐述了锰（Mn）在肿瘤生物学中的作用及机制，探讨 Mn 基纳米材料在肿瘤诊疗的应用与前景。

　　

一、肿瘤现状与治疗困境

肿瘤是全球第二大死因，严重威胁人类健康。2022 年，全球新增近 2000 万癌症病例，970 万人死于癌症。随着人口老龄化和环境变化，肿瘤发病率持续上升。当前，肿瘤的主要治疗方式包括手术、放疗、化疗和分子靶向治疗等，但这些方法存在诸多弊端。手术治疗对早期、位置合适的肿瘤有效，而对于不可切除的肿瘤或术后辅助治疗，放疗、化疗等虽常用，但副作用明显，如化疗药物会非选择性杀伤细胞，引发强烈不良反应，还易产生耐药性；放疗则受肿瘤对放疗的抵抗以及缺氧微环境的限制，影响治疗效果。因此，迫切需要新的技术策略来提升肿瘤治疗水平。

二、锰基纳米材料的崛起

纳米技术的发展为肿瘤诊疗带来新契机。纳米材料凭借增强的通透性和滞留（EPR）效应，可作为药物载体，增加药物在肿瘤部位的积累，降低对正常组织的毒性。多种纳米材料，如脂质体、聚合物胶束、碳纳米管和金纳米颗粒等，已被用于运输化疗药物、靶向治疗药物和基因治疗剂，不仅提高了治疗效果，还减少了副作用。同时，纳米载体还能运输免疫检查点抑制剂，增强免疫治疗效果，或制成纳米疫苗激发免疫系统产生抗肿瘤免疫反应。通过表面修饰，纳米材料可特异性识别肿瘤细胞表面受体，实现精准给药。

锰（Mn）作为人体必需的微量元素，近年来在肿瘤生物学中的作用备受关注。Mn 离子能抑制癌细胞生长，其机制包括影响肿瘤微环境（TME）、破坏癌细胞的氧化还原平衡、干扰癌细胞增殖能力等。在生理环境中，Mn 离子可与 HCO₃^-、H₂O₂发生类 Fenton 反应，产生高活性的羟基自由基（・OH），还能催化分解 TME 中丰富的 H₂O₂产生氧气（O₂），缓解 TME 缺氧状态。此外，Mn 离子可将 TME 中高表达的谷胱甘肽（GSH）转化为谷胱甘肽二硫化物（GSSG），降低 GSH 对・OH 的清除作用。而且，Mn 离子具有免疫调节功能，可激活机体先天免疫。基于 Mn 的这些特性，锰基纳米材料应运而生。

锰基纳米材料是以 Mn 为分子骨架的无机纳米颗粒，常见形式有 MnO₂、Mn₃O₄、MnPO₄等，制备方法主要有 hydrothermal synthesis、templating 和 sol-gel 等。随着研究的深入，越来越多含 Mn 的无机或有机纳米材料不断涌现，如介孔材料、量子点、脂质体、金属有机框架（MOFs）和共价有机框架（COFs）等。锰基纳米材料与不同治疗方法相结合，能降低传统疗法的副作用，提高治疗效果。例如，二维利塞膦酸锰纳米带可有效缓解放疗诱导的缺氧，增强肿瘤相关抗原的释放，提升抗癌免疫反应。目前，Mn²⁺与免疫疗法的联合应用已进入 I 期临床试验，展现出良好前景，表明锰基纳米材料具有临床转化的潜力。

三、锰的生理功能与肿瘤生物学机制

3.1 锰的生理功能

Mn 在人体的多种生化反应中发挥着关键作用，是许多酶的辅助因子，参与神经系统、骨骼生长、糖代谢、氨基酸和脂质代谢等过程。比如，Mn²⁺是超氧化物歧化酶 2（SOD2）的辅助因子，对维持细胞氧化还原平衡、保护细胞免受氧化应激损伤至关重要；大多数人类糖基转移酶优先利用 Mn，参与细胞糖基化过程，如 β-1,4 - 半乳糖基转移酶 1。在星形胶质细胞中，谷氨酰胺合成酶是一种富含 Mn 的蛋白质，可将有毒的谷氨酸转化为毒性较低的谷氨酰胺，维持中枢神经系统的稳态。此外，在宿主与微生物的相互作用中，宿主细胞可通过限制锰的供应来抵御微生物感染，如利用金属转运蛋白 NRAMP1 将锰泵出吞噬体；而微生物则进化出多种获取锰的策略，如某些细菌可分泌高亲和力的锰转运蛋白 MntH 和 MntABC。人体主要通过饮食摄入 Mn，女性每日需求量约为 1.8mg，男性约为 2.3mg。适量的 Mn 具有抗氧化作用，可通过氧化还原酶催化细胞过氧化物转化为过氧化氢，参与解毒过程；但过量的 Mn 会导致神经毒性，与阿尔茨海默病、帕金森病等神经退行性疾病以及肝硬化、糖尿病等代谢紊乱疾病相关。

3.2 锰在肿瘤免疫周期中的分子机制

近年来的研究进一步揭示了 Mn 在肿瘤生物学中的复杂作用，它通过特定的信号通路和分子机制影响肿瘤细胞的代谢、生长和凋亡。精确调节 Mn 的体内平衡对于维持机体整体健康、抑制癌症进展至关重要。

3.3 锰对免疫反应的调节

• 通过 cGAS-STING 途径增强免疫反应：Mn 以多种氧化态存在，其中 Mn²⁺最为稳定且在生物学中起主要作用。cGAS-STING 途径在免疫反应中至关重要，可杀死肿瘤细胞、抑制肿瘤转移，营造抗肿瘤微环境。当病原体或细胞损伤导致细胞质中出现双链 DNA（dsDNA）时，cGAS 被激活，合成第二信使 cGAMP。Mn²⁺可从线粒体、高尔基体等细胞器释放，增加细胞质中 Mn²⁺浓度。Mn²⁺能提高 cGAS 对 dsDNA 的敏感性，使其在低浓度 dsDNA 下也能产生 cGAMP，还能增强 cGAMP 与 STING 的结合亲和力，激活 STING，降低肿瘤来源 DNA 的检测阈值，引发强烈的先天免疫反应。此外，Mn²⁺还可独立激活 cGAS，加速其催化活性，具有广谱抗病毒活性。在多种小鼠模型中，Mn²⁺通过 cGAS-STING 途径显著促进抗原呈递细胞成熟和抗原呈递，激活 CD8⁺T 细胞和自然杀伤（NK）细胞，增加 CD8⁺T 细胞数量，增强抗肿瘤免疫治疗效果。体内实验表明，锰基化合物可阻断野生型小鼠的肺转移，但对 Sting1^-/-小鼠无效，说明 Mn 可作为免疫增强剂和有效的抗肿瘤疫苗。
• 通过 TLR4 信号激活免疫反应：Toll 样受体 4（TLR4）是细胞膜上的关键模式识别受体，可通过 CD14 和髓样分化因子 2 的复合物识别脂多糖（LPS）。LPS 结合激活 TLR4，使其二聚化并招募接头蛋白 MyD88 和 TRIF，激活两条主要信号通路：MyD88 依赖途径可激活白细胞介素 - 1 受体相关激酶和 IκB 激酶 β，导致核因子 κB（NF-κB）激活和促炎细胞因子表达；TRIF 依赖途径可激活 IFN 调节因子 3（IRF3）和 IRF7，产生 I 型干扰素。TLR4 信号通路的失调与心力衰竭和肿瘤进展相关。Mn 在调节 TLR4 信号中发挥着多方面作用，影响免疫反应和神经炎症。例如，Mn@牛血清白蛋白（BSA）纳米复合物可增强巨噬细胞的促炎反应和激活，显示出 Mn 作为癌症免疫治疗佐剂的潜力；在帕金森病大鼠模型中，过量的 Mn 暴露会显著增加神经炎症生物标志物，如肿瘤坏死因子 -α（TNF-α）、TLR4、核苷酸结合寡聚化结构域、富含亮氨酸重复序列和 pyrin 结构域包含 3（NLRP3）、NF-κB、Caspase-1 和白细胞介素 - 1β（IL-1β），表明 Mn 通过炎症机制参与神经退行性过程，如 TLR4/NLRP3/NF-κB 途径。

3.4 锰对细胞命运的调节

• 通过铁死亡促进肿瘤细胞死亡：铁死亡是一种铁依赖性的细胞死亡方式，特征为氧化应激和脂质过氧化。其主要通过 Fenton 反应（铁与过氧化氢反应生成活性氧物种 ROS）和细胞膜上多不饱和脂肪酸的脂质过氧化产生有毒脂质自由基。谷胱甘肽过氧化物酶 4（GPX4）是铁死亡的关键调节因子，可将脂质过氧化物还原为无毒的脂质醇，该过程依赖于胱氨酸 / 谷氨酸转运系统（尤其是 Xc - 系统组件重组溶质载体家族 7 成员 11 和重组溶质载体家族 3 成员 2）提供的 GSH。研究发现，Mn²⁺是铁死亡的重要调节因子。Mn²⁺可通过类 Fenton 反应增强 ROS 产生，生成有害的羟基自由基（・OH），促进肿瘤细胞铁死亡；还可消耗 GSH 水平，抑制 GPX4 活性，进一步推动铁死亡进程。此外，Mn²⁺还影响铁死亡关键分子二氢乳清酸脱氢酶。Mn 诱导的铁死亡可与 cGAS-STING 途径相关联，增强其在癌症治疗中的疗效，在化疗、放疗、光动力疗法（PDT）等多种治疗方式中均有应用潜力。
• 通过 ATM-P53 途径触发细胞凋亡：Mn 在细胞凋亡和共济失调毛细血管扩张突变蛋白（ATM） - 肿瘤抑制蛋白 53（p53）信号通路的调节中发挥重要作用。该信号通路对细胞应对压力和 DNA 损伤至关重要。Mn 通过影响叉头转录因子的乙酰化（由 sirtuin，SIRT 介导），上调凋亡相关分子如 p53，进而影响细胞凋亡。例如，Mn-ZnO₂纳米颗粒可通过 ATM-p53-BCL-2 相关 X 蛋白（Bax）途径，诱导突变型 p53（Mutp53）的泛素化降解，同时激活野生型 p53（WTp53），增强抗肿瘤效果。此外，Mn 暴露显著影响 p53 在丝氨酸 15 位点的磷酸化，该过程依赖于 ATM 激酶的激活。在亨廷顿病模型中，Mn 依赖的 p53 激活明显减弱，表明 Mn 的处理和 ATM 激活在该疾病中存在选择性改变。Mn 诱导的神经毒性以及对 ATM-p53 途径的影响，还受 SIRT1 调节和线粒体功能障碍的影响，凸显了 Mn、ATM 激酶活性和 p53 信号之间的复杂相互作用。
• 调节自噬和凋亡：自噬是细胞内降解和回收细胞内成分的重要过程，在细胞内质网应激、饥饿、缺氧等应激条件下维持细胞内稳态。自噬主要有巨自噬、微自噬和分子伴侣介导的自噬三种类型。Mn 在这些过程中发挥着多方面作用。例如，Mn 化合物 Adpa-Mn 可同时影响自噬和凋亡。一方面，Mn 通过触发关键凋亡标记物（如染色质浓缩、激活 caspase - 3、 - 7 和 - 9）诱导癌细胞凋亡，同时导致线粒体损伤（表现为 ROS 增加和膜电位破坏）；另一方面，Mn 通过上调微管相关蛋白 1 轻链 3 和 Beclin - 1 等蛋白，刺激自噬，这些蛋白对细胞降解和回收至关重要。此外，Mn 还作为雷帕霉素靶蛋白复合物 1 蛋白激酶的辅助因子，启动自噬、线粒体自噬和线粒体到细胞核的逆行信号传导。在癌细胞中，Mn 诱导的自噬可放大其凋亡效应，为肿瘤治疗提供潜在策略；但在其他情况下，Mn 诱导的自噬可能保护细胞免受凋亡，这表明这些过程之间存在复杂的相互作用，需要深入了解 Mn 在不同病理环境中的作用。
• 调节胰岛素 / IGF - 1 信号通路：Mn 在调节胰岛素 / 胰岛素样生长因子 1（IGF - 1）信号通路中起关键作用，该通路对控制细胞生长、代谢和增殖至关重要。胰岛素 / IGF - 1 信号通路由受体酪氨酸激酶（如 IGF - 1R 和 IGF - 2R）介导，对胰岛素、IGF - 1 和 IGF - 2 等配体作出反应。激活后，这些受体磷酸化胰岛素受体底物和含 Src 同源 2 结构域的底物上的酪氨酸残基，招募并激活下游信号分子，包括磷脂酰肌醇 3 - 激酶（PI3K）、生长因子受体结合蛋白 2 和 son of sevenless，进而激活 PI3K / 蛋白激酶 B（AKT）、丝裂原活化蛋白激酶（MAPK）和信号转导与转录激活因子等关键通路。Mn 作为辅助因子可增强胰岛素 / IGF - 1 受体的激活，促进胰岛素样生长因子 1 受体（IR/IGFR）和下游激酶（如 AKT）的磷酸化。在肿瘤中，Mn 的作用较为复杂，一方面可通过激活极晚期抗原 - 4 促进肿瘤细胞与纤连蛋白的黏附，刺激 MAPK 通路，支持多发性骨髓瘤细胞的生长和增殖；另一方面，锰基普鲁士蓝纳米颗粒可抑制胰腺癌细胞的增殖和迁移。因此，Mn 通过胰岛素 / IGF - 1 信号通路下游的 MAPK 通路对肿瘤的调节作用存在不确定性。

总体而言，Mn 可作为先天免疫激活剂调节免疫反应，参与多种细胞死亡相关信号通路的调节，直接影响细胞命运。在肿瘤微环境中，Mn 可增强巨噬细胞的抗肿瘤作用，促进其向 M1 型极化；还可激活树突状细胞（DCs），增强其抗原呈递能力，促进 T 细胞对肿瘤的识别和杀伤。在锰缺乏的小鼠模型中，肿瘤生长速率显著增加，转移倾向更高；而外源性添加 Mn²⁺可有效刺激宿主免疫细胞，促进 CD8⁺细胞浸润肿瘤组织，增强其对肿瘤细胞的特异性杀伤能力。肿瘤微环境的免疫抑制状态是癌症治疗的主要挑战之一，Mn 作为潜在的免疫佐剂，可通过调节肿瘤免疫微环境抑制肿瘤发展，有望有效缓解肿瘤的免疫逃逸机制，增强免疫系统对肿瘤的监测和清除能力。因此，开发合适的递送系统将 Mn 靶向输送到肿瘤微环境是一种可行的治疗方案。

四、锰基纳米材料在肿瘤诊疗中的应用

4.1 肿瘤治疗中的应用

在临床实践中，对于早期、位置合适的肿瘤，手术是最直接的治疗方法；对于不可切除的肿瘤和术后辅助治疗，化疗、放疗和其他新的治疗方式（如靶向治疗、免疫治疗等）是主要手段。锰基纳米颗粒与传统或新型治疗方式相结合，为肿瘤治疗提供了新策略。锰基纳米颗粒不仅保留了纳米颗粒的抗肿瘤功能和优势，Mn 的加入还通过协同作用增强了抗肿瘤效果。

• 与化疗联合应用：化疗是肿瘤手术后的标准治疗方法之一，但化疗药物的非选择性杀伤导致严重副作用，长期使用还会产生耐药性问题。锰基纳米材料与化疗药物联合应用主要是将其作为化疗药物的载体。纳米材料的粒径使其可通过 EPR 效应实现药物的被动靶向，表面修饰的肿瘤表面抗原对应抗体则可实现更精准的主动靶向。此外，一些对 pH、光、电磁、氧化还原等响应的锰基纳米材料可实现化疗药物的控释，大大降低化疗药物的毒性和副作用。例如，Zhang 等人设计了一种对微环境 pH 和 GSH 响应的脂质体纳米材料 MnO₂-PDA@Lipo/Geb@Beb，在体外和体内实验中均显示出对非小细胞肺癌的良好治疗效果，且能减轻药物对正常细胞的损害；Yang 等人制备的靶向葡萄糖转运蛋白 1（GLUT-1）的适配体修饰的光响应纳米颗粒 Mn-D@BPFe-A，在光照下对肝癌细胞 HepG-2 具有更强的细胞毒性，在荷瘤小鼠模型中展现出优异的抗肿瘤效果和生物相容性；Li 等人合成的磁热响应纳米载体 / 阿霉素（MTRN/DOX），经 CD147 单克隆抗体修饰后形成 CD147-MTRN/DOX，对肝癌细胞具有更高的靶向性，在体内外实验中均表现出良好的磁热效应和抗肿瘤疗效。
• 与放疗联合应用：放疗是肿瘤治疗的常见辅助手段，通过电离辐射诱导 DNA 损伤来杀死癌细胞。然而，肿瘤对放疗的抵抗以及肿瘤缺氧微环境限制了放疗效果。锰基纳米材料可调节肿瘤微环境，缓解肿瘤缺氧状态，与放疗联合可提高肿瘤杀伤能力。同时，放疗可引发免疫原性细胞死亡（ICD），锰基纳米材料的免疫调节特性可与放疗协同杀死肿瘤细胞。Liu 等人制备的生物矿化 MnO₂纳米颗粒（Bio-MnO₂纳米颗粒），可降低肿瘤细胞内 H₂O₂水平，增强放疗对非小细胞肺癌细胞的杀伤效果，激活 cGAS/STING 信号通路，引发 ICD；Zheng 等人设计的 TME 激活的 PEG 化中空介孔有机硅纳米诊疗剂（HMON)-GOx@MnO₂纳米颗粒（HGMP 纳米颗粒），可通过葡萄糖氧化酶（GOx）产生 H₂O₂，与 Mn²⁺相互作用产生更多 ROS，诱导肿瘤细胞铁死亡，增强放疗敏感性。
• 与光热 / 光动力疗法联合应用：光热疗法（PTT）/ 光动力疗法（PDT）是新型的非侵入性肿瘤治疗方法，通过纳米材料形式的光热剂 / 光敏剂在肿瘤部位积累，利用外部光源（

（接上文）光热疗法（PTT）/ 光动力疗法（PDT）是新型的非侵入性肿瘤治疗方法，通过纳米材料形式的光热剂 / 光敏剂在肿瘤部位积累，利用外部光源（通常为近红外光，NIR）杀死肿瘤。PTT 利用光热效应升高局部温度来破坏肿瘤细胞，PDT 则通过激活光敏剂与氧气反应产生活性氧（ROS）来杀伤肿瘤细胞。这两种疗法具有低毒副作用和高肿瘤选择性的特点，且能与其他治疗方法联合使用。锰基纳米材料有时可作为光敏剂，提高纳米材料的光热转换效率，同时调节肿瘤微环境，产生 ROS 增强抗肿瘤能力，功能性纳米材料还能提升光敏剂的靶向性。

例如，Chen 等人开发的近红外光响应 MnO₂纳米材料，具有高的光热转换能力，在 808 - nm 激光照射下，能有效杀死 60% 以上的 HeLa 细胞，且在模拟肿瘤微环境中可降解，生物安全性良好；Dash 等人将还原型氧化石墨烯量子点（rGOQD）与光敏剂 IR820 共价结合，并与 MnO₂/BSA 和细胞穿透肽（CPP）配体共价连接，制备的 rGOQD/IR820/MnO₂/Q/CPP 纳米材料，光热转换效率达 46.0%，能增强抗肿瘤能力，且可穿过血脑屏障，在颅内肿瘤治疗中表现出色；Khan 等人合成的由氧化锰（Mn₃O₄）和高度还原的氧化石墨烯（HRG）组成的杂化纳米颗粒（HRG - Mn₃O₄），生物相容性良好，在 670 - nm 激光照射下，能诱导 A549 细胞产生大量细胞损伤；MoO₃₋ₓ - Ag - PEG - MnO₂纳米复合材料在 808 - nm 激光刺激下，光热转换效率为 37%，可产生 O₂或 ROS，缓解肿瘤微环境缺氧状态，提高 PDT 效果，在体内外实验中均展现出良好的抗肿瘤活性。

• 与电磁疗法联合应用：肿瘤电磁疗法利用特定频率的交变电场干扰肿瘤细胞的有丝分裂，从而抑制肿瘤生长，该方法具有非侵入性，能减少对患者身体的创伤和副作用，但高昂的成本和个体差异限制了其临床应用。目前，部分国家已批准其用于治疗特定恶性肿瘤，如胶质母细胞瘤，但仍需进一步临床研究验证其安全性和有效性。锰在纳米颗粒中具有独特的磁响应性，一方面可增强药物向肿瘤部位的靶向释放能力，另一方面赋予纳米颗粒诊断功能。

Yadamani 等人设计的 Mn (II) 配合物用于治疗乳腺肿瘤，在 50Hz 的极低频电磁场（ELF - EMF）作用下，可增加移植性乳腺癌组织的细胞凋亡，抑制肿瘤生长；Phalake 等人合成的 Apt@DOX@CS - MIONP 纳米复合物，在交变磁场（AMF）作用下，可实现磁化疗（MCT），显著提高细胞凋亡率，减小肿瘤体积。

• 与声动力疗法联合应用：声动力疗法（SDT）是一种微创癌症治疗方法，利用超声波和声敏剂产生单线态氧和羟基自由基等 ROS，选择性地损伤癌细胞，而不伤害正常组织。高强度聚焦超声（HIFU）与 SDT 结合，能更精确地聚焦能量，增强 ROS 产生，克服传统超声在深度上的限制。锰基纳米材料（如 MnO₂）可作为过氧化物酶模拟物，分解过氧化氢产生氧气，降低肿瘤缺氧程度，防止 ROS 生成受限，还可作为 MRI 对比剂用于实时治疗监测，并实现声敏剂的控释，提高治疗准确性，减少副作用。将锰基纳米材料与 HIFU 结合，可创建多功能平台，为癌症治疗提供更安全有效的方案。

Xu 等人开发的负载 IR780 和 MnO₂的核壳结构纳米颗粒（IR780/PLGA@MnO₂），在超声照射下，能显著增强单线态氧（¹O₂）的产生，在小鼠荷瘤模型中有效抑制肿瘤生长；Zhao 等人开发的压电纳米平台 M - BOC@SP，在超声照射下可增强超氧阴离子（O₂⁻）和羟基自由基（・OH）的产生，在小鼠乳腺癌模型中展现出 70% 的肿瘤抑制率，且生物相容性良好；Zhang 等人研究的 RB@COF - MnOₓ - PEG（RCMP）纳米材料，在超声和 GSH 作用下，能增强声动力效率，消耗细胞内 GSH，在骨肉瘤治疗中具有潜在应用价值。

• 与化学动力学疗法联合应用：化学动力学治疗（CDT）近年来在肿瘤治疗领域备受关注，它能在肿瘤部位直接产生细胞毒性 ROS，对正常组织损伤较小。CDT 利用肿瘤微环境的特性（如轻度酸性和较高的 H₂O₂浓度）引发细胞内氧化应激。然而，肿瘤细胞中高表达的 GSH 增强了其对氧化应激的抵抗，降低了 CDT 的有效性。锰基纳米材料可调节肿瘤微环境，发挥协同作用，增强纳米颗粒的抗肿瘤能力。

Gao 等人合成的手性二氧化锰（L/D - MnO₂）纳米颗粒负载顺铂形成 L/D - MnO₂@Pt 纳米颗粒，可选择性地被癌细胞摄取，降低 GSH 水平，释放 Mn²⁺和 Pt，诱导癌细胞凋亡，显著提高肿瘤治疗效果；Qiao 等人制备的由单个 Mn 原子附着在氮掺杂碳（N/C）结构上的纳米酶，可诱导肿瘤细胞发生免疫原性细胞死亡（ICD），激活 I 型干扰素信号，抑制肿瘤生长；Li 等人制备的 PPIR780 - ZMS 聚合物胶束，可在近红外光激活下精确控制 Mn 掺杂硫化锌纳米颗粒（ZMS）的释放，增强 ROS 产生，降低细胞活力，增强肿瘤细胞的 ICD，提高治疗效果。

• 与免疫疗法联合应用：癌症免疫疗法是一种强大的肿瘤治疗策略，旨在通过干预癌症免疫周期的不同阶段，使患者的免疫系统能够清除肿瘤细胞。然而，目前免疫疗法的响应率较低，主要原因包括免疫抑制性肿瘤微环境和肿瘤特异性细胞毒性 T 淋巴细胞（CTLs，如调节性 T 细胞和肿瘤相关巨噬细胞）的低浸润。金属基药物（包括锰）在肿瘤免疫调节（金属免疫疗法）中的潜力已得到认可，它们可诱导多种肿瘤细胞发生 ICD。锰基药物可通过 cGAS - STING - TLR4 相关信号通路调节肿瘤微环境，营造免疫激活环境，其中对 cGAS - STING 通路的研究最为广泛。

Cheng 等人合成的用于 cGAS/STING 激活的多功能杂合外泌体（SN/Mn@gHE），可促进 M2 巨噬细胞重极化，促进 DCs 成熟，增强 CTL 浸润和 NK 细胞招募，在小鼠荷瘤模型中有效抑制肿瘤生长和转移；Luo 等人开发的 MnO₂@OxA@OMV 纳米反应器，可缓解肿瘤缺氧，刺激免疫系统，增强 cGAS - STING 通路激活，提高 DCs 成熟率，增强抗肿瘤效果；Du 等人制备的负载索拉非尼（SOR）并修饰有 MIL - 100（Fe）的 Mn 掺杂介孔二氧化硅纳米疫苗（MF@SOR），可促进 DCs 成熟，激活 cGAS - STING 通路，增强抗肿瘤免疫反应。

• 与基因疗法联合应用：肿瘤基因疗法通过改变基因表达来抑制肿瘤生长、促进肿瘤细胞死亡或增强机体对肿瘤的免疫反应，近年来受到广泛关注。基因疗法的关键在于使用有效的载体系统将治疗基因输送到肿瘤细胞中。纳米颗粒作为非病毒载体，具有良好的生物相容性和低免疫原性。利用锰基纳米材料进行基因治疗的关键是发挥其与靶基因的协同作用。

Guo 等人制备的 PEG 修饰的锰锌铁氧体纳米颗粒（PEG - MZF - NPs）负载顺铂（DDP）和 CD44 - shRNA 纳米脂质体，在交变磁场作用下，对卵巢癌细胞 HO8910 的增殖抑制率高达 91.33%，能有效抑制肿瘤细胞增殖、侵袭，促进细胞凋亡，且生物安全性良好；Zhong 等人构建的阳离子纳米脂质体 GM@LR，可共递送 GSDME 表达质粒和羰基锰（MnCO），诱导肿瘤细胞焦亡，激活 STING 通路，在小鼠原位乳腺癌模型中显著提高抗肿瘤效果，延长小鼠生存期，同时增强 MRI 敏感性，提高纳米药物的抗转移能力。

• 与介入疗法联合应用：肿瘤介入疗法是一种新型治疗方法，通过微创手段经小血管或体表通道，在影像学设备（如 X 射线、CT、MRI 等）引导下直接治疗肿瘤病变。该方法具有微创、安全、患者恢复快和靶向性强等优点，尤其适用于手术治疗困难和风险高的肿瘤患者。根据肿瘤杀伤机制的不同，可分为动脉灌注化疗、血管栓塞疗法、肿瘤消融、植入疗法和介入基因疗法等。微波消融（MWA）是一种广泛应用于治疗多种实体肿瘤的微创技术。

Zhou 等人将 MWA 与 CDT 相结合，开发的 ALG - Mn 水凝胶具有良好的微波响应性和 Fenton - 样反应活性，在 CT26 荷瘤小鼠模型中，能显著降低肿瘤细胞活力，有效抑制肿瘤生长，且其中的 Mn 可通过 MRI 进行体内监测。

4.2 肿瘤诊断中的应用

目前，肿瘤诊断技术包括血液检测、影像学检测、病理学检测和内镜检查等。其中，影像学检测是重要的诊断方法，可直观评估肿瘤的位置、大小和对周围组织的影响。磁共振成像（MRI）广泛应用于多种肿瘤的诊断，但传统的临床 MRI 研究常使用钆（Gd）作为对比剂，其存在潜在的肾损伤风险。Mn²⁺因其顺磁性被开发为 T1 MRI 对比剂，但可能导致急性心脏损伤，限制了其临床应用。锰基纳米材料的出现为解决这些问题提供了可能，它可降低 Mn²⁺的生物毒性，延长其在体内的循环时间，还可作为药物载体，实现肿瘤诊断和治疗的一体化。通过对锰基纳米材料进行功能化修饰，可实现肿瘤的靶向和监测，提高诊断准确性，并且锰基纳米材料还可支持多模态成像技术，与 PET 或 CT 等技术结合，为医生提供更全面的肿瘤诊断信息。

• 基于锰基纳米颗粒的 MRI 对比增强：Yang 等人开发的靶向 αv 整合素受体的多晶态氧化锰（iRGD - pMCMO）作为新型 MRI 对比剂，在不同 pH 条件下和添加 GSH 后，T1 弛豫率显著增加，具有良好的肿瘤选择性成像能力；Lv 等人制备的负载二氢卟吩 e6 和超小超顺磁性氧化铁的蜂窝状 MnO₂（USPIO@MnO₂@Ce6，UMC），在 H₂O₂存在下，r1 和 r2 弛豫率显著提高，能有效增强 MRI 对比；Guan 等人研究的 R - PtMn - 1 纳米合金在酸性肿瘤微环境中，可显著增强 T1 和 T2 MRI 对比，在体内实验中也表现出良好的肿瘤诊断效果；Gowtham 等人开发的碳包覆锰铁氧体纳米颗粒（MNF@Cs）经藻酸盐衍生物增强后形成的 MNF@C - OSAs，具有良好的超顺磁性和荧光性能，可作为 T1 和 T2 双模态 MRI 对比剂，且生物相容性良好。
• 基于锰基纳米颗粒的多模态 MRI：An 等人制备的 C - BSA - MnO₂/ICG 纳米复合材料（C - BM/I），具有高的 MR 信号增强、稳定的近红外荧光（NIR FL）强度、灵敏的光声（PA）响应和强大的光热 - 光动力损伤能力，可用于 T1 - 加权 MR、NIR - II FL 和 PA 多模态成像及高效癌症光疗；Cui 等人开发的 Mn - 铪纳米复合材料（Mn₃O₄ - HfO₂ NCs），可增强 T1 - 加权 MRI 和 X 射线 CT 图像，在体外实验中表现出良好的生物相容性和抗肿瘤活性，可用于结肠癌的双模态 MRI/CT 成像和 PDT。

五、总结与展望

本文全面综述了近十年来锰基纳米材料在肿瘤诊疗领域的研究进展。由于肿瘤治疗的复杂性和诊断的不确定性，单一疗法难以彻底根除所有恶性肿瘤，联合治疗可弥补单一疗法的缺陷，提高治疗效率。锰基纳米材料在癌症治疗中的应用主要是与现有和新型癌症治疗方法相结合，具有多方面优势：作为肿瘤治疗载体，可携带化疗药物、光敏剂、基因治疗分子等，通过表面修饰提高肿瘤组织靶向性和药物摄取、释放效率；作为免疫激活剂，可通过 cGAS - STING 等免疫相关信号通路激活先天免疫，增强免疫治疗效果；作为肿瘤微环境调节剂，可消耗肿瘤局部的 GSH 和 H₂O₂，增加 ROS，通过凋亡、铁死亡等机制抑制肿瘤增殖。此外，锰基纳米颗粒在肿瘤诊断中具有优势，其磁性可增强 MRI 成像对比，还可实现与荧光、超声和 CT 等技术的多模态成像。

尽管近年来锰基纳米复合材料的合成及其在肿瘤诊疗中的应用研究发展迅速，但目前尚未有相关临床试验报道，仅一项 I 期临床试验评估了 Mn²⁺联合抗 PD - 1 抗体加化疗的疗效和安全性。因此，锰基纳米材料的临床应用面临诸多挑战。首先，锰对肿瘤的作用有待进一步明确，部分研究表明锰在某些肿瘤中具有促进作用，且高剂量的 Mn²⁺具有细胞毒性，其主要富集在大脑中，剂量和生物安全性需深入探索。其次，虽然多数锰基纳米系统具有良好的生物相容性和低毒性，但长期毒性尚未充分评估，临床应用中需降低其毒性，加速其生物降解。此外，为实现锰与多种治疗方法的联合，制备过程中需添加多种功能成分，这给制备的稳定性和可靠性带来挑战，研究人员需开发大规模、高质量的生产工艺，降低生产成本。

面对这些挑战，未来可从机制探索、材料制备和性能评估三个方面努力。在机制探索方面，重点研究锰对人体各器官的毒理作用及其安全度量，明确其对不同肿瘤的影响，拓展潜在的分子机制；在材料制备方面，优化纳米材料设计，控制粒径和形状，通过生物相容性分子（如聚乙二醇）进行表面修饰，添加肿瘤靶向抗体或配体，调节表面电荷，同时改进合成工艺，提高产量，减少杂质和副产物，降低对环境的影响；在性能评估方面，确保锰基纳米材料从开发到临床试验都符合相关安全标准和指南，建立全面的临床前毒理学评估体系，加强血液相容性、组织相容性、免疫原性和药代动力学评估，在多种模型生物中进一步评估生物安全性和疗效，建立有效的监测系统跟踪其在人体内的行为，及时获取患者反馈。随着纳米技术的快速发展和深入研究，相信这些问题将逐步得到解决，锰基纳米材料有望成为重要的临床肿瘤诊断和治疗手段。