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本文综述弹性微纳米材料在血栓诊疗中的应用，探讨其优势、挑战与未来发展。
血栓诊疗现状与弹性微纳米材料的兴起
血管作为人体营养物质和代谢产物运输的重要通道，其内部血液流动的稳态依赖于血细胞（红细胞、白细胞和血小板）、血管内皮细胞、血液大分子（血浆蛋白、凝血因子等）以及血管力学之间的精密平衡。一旦这种平衡被打破，就可能导致血管内血栓形成，阻碍血液循环。血栓主要由血小板和红细胞组成，其形成是一个涉及血小板与血浆蛋白复杂相互作用的过程。
目前，临床诊断血栓的方法主要包括血栓生物标志物检测和医学成像诊断。血栓标志物检测常用的指标是 D - 二聚体（D - dimer），它能在一定程度上反映血液凝固和纤溶系统的整体激活情况，但存在特异性不足的问题，在某些特殊患者群体中检测准确性欠佳。医学成像诊断方法，如计算机断层扫描血管造影（CT）、磁共振成像（MRI）、显微镜成像和彩色多普勒超声检测等，虽然能对特定部位的血栓进行检测且准确性较高，但每种方法都有各自的局限性，例如彩色多普勒成像对狭窄静脉血栓（VT）的敏感性不足，血管造影可能引发过敏、肾毒性等不良反应。
临床治疗血栓的主要方法有药物溶栓和手术取栓。药物溶栓常用的抗凝药物有普通肝素、低分子肝素和维生素 K 拮抗剂（如华法林）等，溶栓药物包括尿激酶纤维蛋白原激活剂（uPA）、组织纤维蛋白原激活剂（tPA）和链激酶（SK）等。然而，这些未修饰的蛋白药物存在半衰期短、靶向性差、积累效率低等缺点，还可能导致组织或部位不必要的出血，诱发其他严重心血管疾病（CVDs）。手术取栓则可能对血管壁和静脉瓣膜造成损伤。
随着纳米技术和纳米医学的发展，微纳米材料逐渐崭露头角。其中，弹性微纳米材料凭借其独特的结构特性，在生理环境中展现出出色的运输和递送性能，如良好的体内循环、较长的寿命、较强的靶向能力以及可控的细胞内化，有望成为新兴的抗血栓制剂。
血栓微环境剖析
血栓是在心血管系统血管内壁损伤或修复处，由血流形成的小凝块，主要由不溶性纤维蛋白、沉积的血小板、聚集的白细胞和被困的红细胞组成。血栓微环境是在血栓形成过程中，由生物分子、细胞、组织和生物力学等多种因素共同构建而成，其中血流产生的机械条件对血栓的发生和发展起着关键作用。
血栓形成的机制较为复杂，主要是通过受损血管壁或激活的凝血因子招募和聚集血小板与纤维蛋白。在血栓形成的早期阶段，流动血液中的血小板会被受损血管的内皮组织激活，并迅速黏附到损伤部位暴露的胶原纤维上。这一过程涉及多种蛋白质，如血小板膜糖蛋白（GP）、血管性血友病因子（vWF）和内皮组织中的胶原等。血小板黏附到血管内皮细胞依赖于固定在暴露胶原上的多聚体 vWF 与血小板黏附受体复合物 GPIb - V - IX 之间的相互作用。
随着血小板的激活，整合素黏附受体的功能上调，其中 αIIbβ3是血小板中最重要的整合素，负责血小板的聚集和黏附。激活的血小板会发生肿胀和变形，释放如二磷酸腺苷（ADP）等活性物质，促进血小板聚集。同时，内源性和外源性凝血途径被激活，凝血酶原转化为凝血酶，进而将纤维蛋白原转化为纤维蛋白，纤维蛋白与受损内皮基质中的纤连蛋白结合，形成不可逆的血小板血栓，随后大量红细胞和白细胞浸润，形成足以阻塞血管腔的纤维蛋白血栓。
血栓在血管内的最终命运各不相同，可分为软化、溶解吸收、机化再通和钙化。新形成的血栓内，纤溶酶的激活和白细胞的分解会释放纤溶蛋白酶，使血栓软化并逐渐溶解。若未被吸收的血栓受到血流冲击，可能形成碎片或整体脱落，导致血栓栓塞。血栓被肉芽组织逐渐替代的过程称为机化，血栓部分溶解、干燥后表面出现裂缝，新生血管内皮细胞嵌入裂缝表面形成新血管，恢复部分血流，这一过程称为再通。若血栓长期存在，还可能发生钙盐沉积，即钙化。
生物力学在血栓形成过程中也扮演着重要角色。血液作为一种黏性流体，在血管壁流动时会产生剪切应力，正常血流产生的剪切应力约为 10 dyn/cm2，而血栓形成时会产生更复杂的内源性剪切应力，且随血管直径减小而线性增加。剪切应力分为高剪切应力、低剪切应力和振荡剪切应力，高剪切应力对血管有保护作用，而低剪切应力或振荡剪切应力通常出现在血管形状不规则区域，会促进血栓形成。此外，周期性机械张力和静水压力也会影响血管，它们通过细胞表面的力敏受体感知，进而影响细胞形态和功能。
根据血栓发生的部位，可将其分为动脉血栓（AT）和静脉血栓（VT）。动脉血栓常与心血管疾病相关，高血脂、糖尿病、高血压等疾病患者以及肥胖人群患动脉血栓的风险显著增加。动脉粥样硬化斑块破裂会导致血小板黏附和聚集，最终形成动脉血栓。静脉血栓通常发生在深静脉，如腿部或手臂，深静脉血栓和肺栓塞统称为静脉血栓栓塞症（VTE），其形成与血流缓慢、血液高凝状态、内皮功能障碍等多种因素有关。
从形态上看，血栓又可分为白色血栓、红色血栓、混合血栓和透明血栓。白色血栓主要由血小板和少量纤维蛋白原组成，多形成于血流较快的部位；红色血栓主要由红细胞和少量白细胞组成，常见于血流缓慢的静脉；混合血栓则由白色血栓和红色血栓组成；透明血栓主要发生在血管微循环中，只能在显微镜下观察到。
弹性微纳米材料特性及应用于血栓诊疗的潜力
弹性是微纳米材料的重要机械性能之一，它指材料在受到外力作用变形后，去除外力能恢复到原始尺寸和形状的特性。杨氏模量常被用于描述微纳米材料的弹性，刚性或硬的微纳米材料通常具有较高的杨氏模量，而柔软或弹性的微纳米材料杨氏模量较低。
弹性微纳米材料的弹性可通过物理、化学和生物合成等方法进行调节。物理方法通常通过改变材料的结构，如采用核 - 壳结构、调节壳厚度或改变核壳层间水量等来实现；化学方法则侧重于微观改变分子间相互作用，如通过紫外线交联合成可调节弹性的水凝胶；生物方法利用自然界中的弹性物质对材料进行封装和修饰，如使用生物膜或病毒等。
在体内，弹性微纳米材料的命运和应用研究比体外更为复杂。弹性会影响微纳米材料的细胞摄取、血液循环和器官靶向能力。例如，巨噬细胞对较硬的微纳米材料摄取更多，而较软的微纳米材料在血液中的循环时间更长，且对脾脏和肺等器官的靶向性更强。这些特性使得弹性微纳米材料在药物递送和生物医学成像方面具有独特优势，更适合应用于血栓的诊断和治疗。
弹性微纳米材料在血栓诊疗中的应用进展
- 血栓成像诊断
- 体外成像诊断：体外成像作为一种新兴的诊断方法，具有简单、快速、无创等优点。目前常用的血栓体外检测指标 D - 二聚体存在检测结果易受多种因素干扰的问题。为解决这一问题，研究人员开发了多种基于弹性微纳米材料的体外成像诊断方法。例如，合成的纳米蠕虫（NW）可通过肽链靶向肺血栓部位，在凝血酶刺激下释放报告基因，通过检测尿液中报告基因的含量来验证肺血栓的程度；基于聚乙二醇（PEG）支架的外源性纳米传感器（PEG - T1E）也能特异性响应凝血酶，并通过尿液检测。但这些弹性纳米材料在体内循环时间较长，无法用于急性或早期血栓的检测，更适用于术后血栓的检测。
- 体内成像诊断：临床研究中已开发出多种血栓成像方法，如 CT 成像和血管造影等，但这些传统方法存在灵敏度低和对比剂并发症等问题。弹性微纳米材料凭借其良好的血液循环能力，能有效靶向血栓部位，为血栓成像诊断提供了新途径。例如，通过两步预靶向策略，利用修饰的 CD62p 抗体和四嗪标记的微泡（tetra - MBs）进行超声成像，可实现对急性血栓的快速、准确检测；近红外（NIR）荧光成像和光声成像（PAI）也在血栓诊断中展现出良好的应用前景，通过修饰微纳米材料使其能特异性靶向血栓部位，可实现对血栓的精确成像。不过，目前对于早期和晚期血栓的定义和研究仍不足，需要开发更多能够区分不同阶段血栓的诊断材料和工具。
- 基于弹性微纳米材料的抗血栓药物递送
- 传统主动药物递送：传统的血栓药物递送系统需要更加精准和个性化。弹性微纳米材料如脂质体能够很好地包裹药物，并与靶向配体结合，实现精准治疗。例如，开发的多功能脂质体系统 tPA - PEG - cRGD - Lip，能靶向血栓部位的活化血小板，高效释放 tPA，显著缩短溶栓时间，减少出血等并发症。此外，仿生策略也在抗血栓药物递送中得到应用，通过模仿红细胞、血小板等生物材料的结构和功能，可提高药物载体的生物相容性和靶向性。但传统主动药物递送系统仍存在血栓靶向特异性和药物释放可行性等问题，需要进一步细分针对不同血栓部位和时期的靶向配体和仿生策略。
- 传统被动药物递送：由于血栓表面的纤维蛋白网络和周围剪切力的作用，现有血栓药物难以穿透血栓。传统被动药物递送借助外源性刺激（如光、磁、超声）实现药物从纳米载体的时空可控释放。例如，磁性驱动的纳米材料可在外部磁场作用下靶向血栓，实现药物的可控释放；超声驱动的弹性微纳米材料能在超声作用下释放药物，增强溶栓效果；光热驱动的纳米材料在近红外光照射下可产生热效应，促进药物释放和血栓溶解。目前，多种外源性刺激的多模态融合是药理溶栓研究的热点，但外源性刺激的穿透性和有效性仍需深入验证，其可能产生的热、辐射等副作用也需进一步评估安全性。
- 新兴智能响应药物递送：智能药物递送系统根据疾病微环境进行设计，可分为化学响应和机械诱导的微环境药物递送。化学响应的弹性微纳米材料系统包括对活性氧（ROS）、pH 值和尿素等响应的系统。例如，T - RBC - DTC NP 能在血栓部位高浓度 H2O2的作用下释放抗血小板药物替罗非班；PEG - UK 能在 pH 值降低的血栓微环境中快速释放溶栓药物。机械诱导的智能药物递送系统则利用血栓部位血液产生的高剪切应力，激活靶配体或增强材料的渗透和积累。例如，剪切应力敏感的纳米胶囊能在病理剪切应力下释放抗血小板药物；血小板模拟纳米气泡（PNB）能响应高剪切应力，增强对血栓的吸附能力。然而，血栓微环境在不同时期会发生变化，弹性微纳米材料的设计需要考虑多种因素的变化，目前其临床转化仍受到缺乏合适的体外和体内模型模拟人体血液微环境的限制。
- 非药物溶栓
- 外源性刺激非药物溶栓：外源性刺激非药物溶栓主要通过近红外、超声等外源性刺激，针对血栓微环境的特定成分进行靶向溶栓。例如，光热诱导的非药物溶栓利用弹性微纳米材料在近红外照射下释放大量一氧化氮（NO）产生气泡，通过空化效应实现光热和机械溶栓；超声诱导的非药物溶栓则利用超声的气泡和空化效应进行机械溶栓。但外源性刺激非药物溶栓方法的应用场景常受穿透深度不足的限制，需要选择良好的物理敏化剂并对不同血栓进行差异化治疗。
- 内源性非药物溶栓：由于传统溶栓药物存在副作用，内源性非药物溶栓治疗的研究逐渐受到关注。例如，设计的具有抗菌和溶栓能力的水凝胶（SA - Bac2A）能抑制血小板黏附，有望用于血液相关医疗器械的抗菌功能化；增强抗凝水凝胶微球能吸附凝血因子，抑制凝血因子活性，在非药物溶栓治疗中具有应用前景。不过，这类弹性微纳米材料在临床复杂人体环境中的血栓靶向性和生物安全性仍需进一步验证。
高效溶栓的设计策略
- 特定设计：血栓的部位、时期和时空变异性决定了其治疗的难易程度，在使用弹性微纳米材料进行血栓诊疗时需要考虑这些因素。不同类型的血栓，如白色血栓和红色血栓，其内部结构和组成不同，适合的弹性微纳米材料尺寸和药物递送系统也不同。不同器官部位的血栓，发病机制和症状不同，需要选择不同的诊断和治疗策略。例如，脑血栓适合能穿透血脑屏障、扩张脑血管的弹性微纳米诊断材料；肺血栓适合抗凝和溶栓药物或能克服肺黏膜屏障的诊断材料。此外，血栓发展的不同时期也需要针对性的研究，早期适合具有抗凝或抗血小板黏附活性的材料，中期适合具有抗纤维蛋白和剪切应力响应特性的材料，晚期适合具有 pH 响应性和更强穿透积累能力的材料。
- 临床转化：新型递送系统在临床应用中的主要障碍之一是潜在毒性。弹性微纳米材料在体内具有良好的血液循环能力，因此需要进一步研究其药代动力学，评估对主要器官的影响，以及材料在生理环境中的生物稳定性。目前，弹性微纳米材料在临床血栓诊疗中尚未进入临床试验阶段，仍处于探索期。不过，一些微纳米材料在临床肿瘤治疗中已取得成功，如盐酸多柔比星脂质体、布比卡因脂质体和紫杉醇脂质体等，这些成功案例为血栓诊疗中弹性微纳米材料的研究提供了参考。此外，单一设计可能效果有限且成本较高，因此设计多靶点和联合治疗方案对于血栓治疗至关重要。
结论与展望
弹性微纳米材料在血栓诊疗领域展现出巨大的潜力，其独特的性能使其在药物递送和生物医学成像方面具有传统材料和药物无法比拟的优势，在血栓的诊断和治疗中取得了较好的效果。然而，血栓的时空变异性给传统治疗方法带来了挑战，弹性微纳米材料在应对这些挑战时也面临一些问题，如早期和晚期血栓治疗的差异、不同部位血栓微环境的差异，以及材料的特定设计、标准化制备过程和生物安全性等问题。
未来，随着人工智能辅助材料设计等新技术的不断发展，弹性微纳米材料有望成为临床血栓诊疗的替代药物。同时，传统药物与新型弹性微纳米材料的结合也将为血栓诊疗提供新的机遇。深入研究弹性微纳米材料与血栓微环境的相互作用机制，解决其临床转化过程中的问题，将推动临床血栓治疗策略的进一步发展。
