脑-肠微生物群轴：对心理健康的影响和潜在的治疗途径

　　

近年来，肠道微生物组被发现对身心健康有着显著影响。Atlantia临床试验公司的医疗总监Ted Dinan在接受采访中分享了他在Atlantia的研究工作，探讨了肠道微生物组的组成及其对人类心理健康的影响。

Dinan详细阐述了肠道微生物组影响大脑功能的途径，并探讨了肠道微生物组在焦虑、抑郁和肠易激综合征等疾病中的重要性，同时介绍了利用这些新发现的联系进行潜在治疗的途径。

我叫Ted Dinan，是Atlantia临床试验的医疗总监。

过去几年中，Atlantia开展了大量研究，探讨肠道微生物组如何影响大脑功能，以及我们如何靶向肠道微生物组以改善心理健康。成年肠道中包含超过一公斤的细菌，主要菌门为拟杆菌门和厚壁菌门。肠道中有超过400种细菌，大肠中细菌的总重量与人脑相当。

了解影响人类肠道微生物组组成的因素至关重要，因为这种组成因人而异，几乎与我们的DNA指纹一样独特。许多因素决定了我们的肠道微生物组组成。遗传因素起着重要作用，因为它们决定了哪些细菌能够实际定植于结肠。然而，就初始微生物组而言，主要决定因素是我们出生的方式。如果婴儿通过阴道分娩，其初始细菌来自分娩者的阴道，主要是乳酸杆菌。如果是剖宫产，婴儿最初获得的细菌则来自医生、护士或分娩者的皮肤，这种微生物组的多样性远高于自然分娩的婴儿。

在生命的另一端，随着年龄增长，微生物组也会发生变化。研究表明，微生物组多样性的丧失先于虚弱的发生。因此，随着年龄增长，维持多样化的微生物组至关重要。影响微生物组的因素包括压力（对肠道微生物组有显著影响）、抗生素和其他药物（可能显著改变肠道微生物组），以及饮食和运动。某些饮食与良好的微生物组相关，而另一些饮食则与不良微生物组相关。此外，有大量证据表明，定期进行有氧运动的人比不运动的人拥有更健康的微生物组。

肠道微生物通过多种途径影响大脑。迷走神经是连接大脑和肠道的长而曲折的神经，信号通过它在肠道和大脑之间传递。某些微生物需要完整的迷走神经才能实现脑-肠通信。多年前的研究证明，如果迷走神经被切断，某些乳酸杆菌无法向大脑传递信号。尽管迷走神经很重要，但还有其他重要的通信途径。其中之一是5-羟色胺（5-HT）及其代谢产物色氨酸的产生。色氨酸是5-HT的前体，人脑需要持续供应色氨酸以维持正常情绪、睡眠模式和食欲。研究表明，某些细菌（如双歧杆菌）可以增加血浆中的色氨酸水平，从而为更多色氨酸穿过血脑屏障提供可能。

另一个重要的通信途径是短链脂肪酸的产生。短链脂肪酸中最常被研究的是丁酸、丙酸和乙酸。它们由肠道中的纤维代谢产生，对大脑功能有深远影响。丁酸是一种表观遗传修饰剂，特别是组蛋白去乙酰化酶（HDAC）抑制剂，它可以影响大脑中基因的功能，并作用于经典的G蛋白偶联受体FFAR2和FFAR3。

还有其他与之并行的途径。正常大脑功能需要肠道微生物组产生多种分子，而我们自身无法产生这些分子，但大脑需要它们。这种相互作用是协同的。我们为肠道微生物提供食物，它们则为我们产生大脑所需的分子。值得注意的是，如果我们将肠道微生物组中所有我们需要的基因提取出来并放入人体，我们的身体将无法容纳如此多的DNA。因此，人类与肠道微生物之间存在重要的协同作用。

研究无肠道微生物组的动物非常有趣。可以培育出无菌动物，其肠道中没有微生物。这些动物在行为上往往表现出异常。许多论文提到，这些动物表现出类似自闭症的行为模式。例如，如果让一只无菌小鼠与其他小鼠社交或与物体（如钢笔）互动，无菌小鼠与物体互动的时间与与其他小鼠互动的时间相当。与人类一样，小鼠是群居动物，但无菌小鼠在解剖学上也存在许多异常。它们的髓鞘化模式异常，髓鞘是大脑中许多神经元的重要鞘膜。它们的神经递质（特别是血清素）产生异常，突触形成也发生了改变。

近年来的研究表明，即使是成年哺乳动物的大脑，某些区域也能产生新的神经元。这些动物的新神经生成能力发生了改变。它们在行为和结构水平上都发生了重大变化。因此，肠道微生物能够产生大多数经典的神经递质，这些神经递质被限制在肠道或肠神经系统中，但它们能够产生大脑中作为活性神经递质的大多数神经递质，如GABA、血清素、多巴胺和去甲肾上腺素。

目前，人类无法改变自身的基因，但我们可以通过多种方式改变微生物组的基因。饮食是关键因素，药物（如抗生素）也是如此。

常见的改变肠道微生物组的方法包括益生菌（美国监管机构现称为活体生物治疗剂）和益生元（促进有益细菌生长的纤维）。除了饮食干预外，还可以通过粪菌移植这种更激进的方式改变肠道微生物组。这种方法用于治疗老年人的艰难梭菌感染，但需要注意的是，超过75%的常用处方药物（以及所有常用药物）都会影响肠道微生物组，其中一些影响非常显著。

质子泵抑制剂广泛用于治疗胃酸过多或消化性溃疡，它们对肠道微生物组有显著影响，许多其他常用药物也是如此。

压力是焦虑症、抑郁症等许多精神疾病以及肠易激综合征等身体疾病的重要驱动因素，这也是为什么它被称为“21世纪的疾病”。尽管这可能有些夸张，但压力确实是一个需要分析的重要因素。

答案是肯定的。几年前发表在《生物精神病学》上的一项研究首次表明，受到压力的动物（无论是特定压力还是早期生活压力）的肠道微生物组多样性低于未受此类压力的动物。研究发现，这些动物的下丘脑-垂体-肾上腺轴过度活跃，它们分泌更多的皮质酮，且微生物组多样性较低。

在人类方面，我曾在科克大学医院的诊所中主要接诊抑郁症患者。我们选取了一组被临床诊断为抑郁症的患者，并将其肠道微生物组与健康受试者进行了比较。

结果发现，抑郁症患者的肠道微生物组缺乏健康受试者所具有的多样性和丰富性。我们进一步将抑郁症患者的肠道微生物组移植到动物（大鼠）体内，这些动物接受了来自抑郁症患者的肠道微生物组移植

令我们惊讶的是，与接受健康受试者微生物组移植的动物相比，接受抑郁症患者微生物组移植的动物行为发生了变化：大鼠似乎表现出抑郁行为模式。此外，这些动物移植后炎症标志物增加，色氨酸代谢（血清素的关键前体）也发生了改变。这一发现意义重大且出乎意料

肠道微生物组在应激相关疾病中发生改变，但在精神分裂症和自闭症等其他疾病中也涉及肠道微生物组。此外，帕金森病是与微生物组关系最为密切的退行性疾病，但最近的研究表明，肠道微生物组可能也与成瘾（尤其是酒精依赖）有关。

如今，许多疾病都与肠道微生物组异常相关。几年前，我们引入了“精神益生菌”这一概念，定义为当摄入足够量时，对心理健康有益的细菌。

当时，我们将精神益生菌视为可能对轻度抑郁症或焦虑症有益的干预措施。这一概念逐渐流行起来。目前支持这一观点的数据显示，确实存在具有精神益生菌活性的细菌。例如，在一项研究中，给小鼠喂食双歧杆菌长亚种，结果表明这些小鼠在服用双歧杆菌长亚种时表现出更少的焦虑行为。研究还表明，这些小鼠似乎具有更强的认知功能。

在人类的研究中，这是一项安慰剂对照试验。结果显示，当人类受试者服用双歧杆菌长亚种时，他们报告的压力水平降低，早晨的皮质醇水平（压力的良好指标）也有所下降。此外，这是首次证明益生菌干预后大脑的电生理活动发生改变。这一发现已被其他几个研究小组复制，表明前额叶活动性（人类焦虑的标志）在摄入双歧杆菌长亚种后发生了改变。

因此，存在一种精神益生菌，它在小鼠和人类中都显示出抗焦虑作用。在另一项研究中，我们选取了健康学生，在两个学期中进行试验。在一个学期中，他们在考试前四周服用益生菌；在另一个学期中，他们服用安慰剂，使研究成为安慰剂对照试验。

最重要的发现是，与服用安慰剂相比，服用益生菌时受试者的睡眠时间有所增加。这似乎表明，这种益生菌不仅减少了焦虑水平，还改善了睡眠质量。然而，并非所有益生菌都能从动物研究成功转化为人类研究。

然而，必须指出的是，人类研究的结果并不理想。我们没有发现任何证据表明这种益生菌对心理功能或免疫功能有任何影响，尽管我们之前在《美国科学院院刊》上发表了一项安慰剂对照的啮齿动物研究，显示它在啮齿动物中是一种有效的抗焦虑剂。尽管我们认为这一发现相当有力，但它并未转化为人类研究。

有些需要，但并非总是如此。多年前，我和Colin Hill发表了一项研究，我们使用了热灭活的乳酸杆菌，观察到肠道微生物组和行为发生了显著变化。另一项值得注意的益生菌研究是针对孕妇进行的，她们在怀孕期间被给予益生菌或安慰剂，持续六周。这是一项大规模研究，样本量为423名女性。研究显示，服用益生菌的女性产后抑郁水平低于未服用益生菌的女性。产后抑郁是临床实践中一个重要的问题。尽管该研究存在一些局限性，需要重复验证，但我认为它获得了有力且重要的结果。

益生元是纤维，摄入后可促进有益细菌的生长，存在于多种食物中。菊粉是最常被研究的益生元。它在洋蓟中含量丰富，但也存在于土豆和洋葱中。摄入高含量的益生元被认为对整体健康（尤其是心理健康）有益。

牛津大学的Phil Burnet进行了一项安慰剂对照研究，涉及两种益生元：B-GOS和FOS。他发现，B-GOS在健康受试者中降低了早晨皮质醇反应。

多酚是我们从各种水果和蔬菜中发现的重要化学物质，已知的多酚超过1000种。红酒中的白藜芦醇可能是研究最广泛的。我们之前研究了两种多酚：黄腐酚和槲皮素。

已知高浓度的皮质酮（应激类固醇）会杀死神经元，并降低脑源性神经营养因子（BDNF）。我们发现，这两种多酚（黄腐酚和槲皮素）实际上保护神经元免受皮质酮的有害影响，并防止BDNF的减少。

在随后的啮齿动物研究中，我们发现这两种多酚具有显著的抗焦虑作用，并且它们显著影响肠道微生物组。它们的作用似乎既发生在肠道微生物组水平，也发生在大脑水平。

奥氮平是全球最常用的抗精神病药物之一，对治疗精神分裂症或双相情感障碍非常有效，但其副作用之一是可能导致一些人体重显著增加。这一效应的机制尚未明确。有人推测这可能是由于大脑中组胺受体或5-HT2C受体的阻断，但确切机制尚未阐明。

几年前，研究者决定在大鼠中研究奥氮平的影响，结果发现它确实像在人类中一样导致大鼠体重增加。然而，研究还发现，当动物被给予奥氮平时，厚壁菌门与拟杆菌门之间的平衡发生了变化：厚壁菌门增加，而拟杆菌门减少。这种机制也与多种其他情况下的体重增加相关。似乎肠道微生物组的变化在抗精神病药物引起的体重增加中起到了作用。在最初的论文发表几个月后，研究者发现可以使用抗生素阻断奥氮平对体重增加的影响。几个月后，另一项研究发表，显示在休斯顿进行的研究中，给予利培酮（另一种抗精神病药物）的人类受试者也出现了类似的菌门变化，即厚壁菌门增加，拟杆菌门减少。肠道微生物组似乎在这一过程中与体重增加有关。

最近的一项研究显示，许多常用的抗抑郁药在遇到肠道中的某些微生物时具有类似抗生素的活性。许多人可能觉得这很奇怪。如果我们回顾抗抑郁药的历史，1951-1952年首次被描述的抗抑郁药异烟肼是一种抗结核药物，或者更精确地说，是一种抗生素。当然，抗抑郁药自那时以来已经发展了很多，但其作用机制相对保持不变，因此当前抗抑郁药具有类似抗生素的活性并不令人惊讶。

另一个发现是锂的广泛使用。锂是一种非常有效的药物，用于稳定双相情感障碍患者的