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为解决癌症耐药难题，研究人员开展多学科研究，发现耐药特征等，对改善癌症治疗意义重大。
癌症，这个可怕的 “杀手”，长期以来威胁着人类的健康。随着医学的发展，各种癌症治疗手段不断涌现，但癌症耐药问题却如同一座难以翻越的大山，横亘在抗癌之路上。据估计，约 90% 的癌症相关死亡是由耐药疾病导致的 。尽管癌症治疗取得了显著进展，耐药却使得治疗效果大打折扣，患者预后不佳。面对如此严峻的形势，迫切需要新的研究来打破这一困境，为癌症患者带来新的希望。
在此背景下，英国癌症研究中心（Cancer Research UK）、Rosetrees Trust 和 UKRI 资助的生命物理网络（UKRI Physics of Life Network）的研究人员联合开展了相关研究。他们组织了关于 “攻克癌症耐药性” 的研讨会，汇聚了细胞生物学、物理科学、计算生物学、药物研发以及临床医生等多领域专家，共同探讨癌症耐药问题。相关研究成果发表在《BJC Reports》上。
在研究方法上，研究人员主要运用了以下几种关键技术：一是基因组监测技术，通过对癌症基因组在抗癌药物选择压力下的进化监测，如 Hartwig Medical Foundation 和 TRACERx 项目，为耐药癌症患者的治疗提供指导；二是功能基因组学技术，利用 CRISPR - 相关技术，如碱基编辑[14 - 16]和饱和基因组编辑[17 - 19]，对癌症基因组中临床观察到的 DNA 变异进行功能表征；三是多组学和数字病理学技术，结合空间和基因组数据，深入理解肿瘤休眠和耐药机制，为适应性疗法提供支持。
研究结果如下：
- 从 COVID - 19 大流行中获得的经验：COVID - 19 大流行期间，基因组监测、数据共享等举措推动了疫苗和治疗方法的快速研发。在癌症治疗中，类似的基因组监测同样重要。例如，Hartwig Medical Foundation 和 TRACERx 项目对癌症基因组进化进行研究，有助于指导耐药癌症患者的治疗。同时，COVID - 19 大流行期间疫苗的加速评估也为癌症药物研发提供了借鉴，组合疗法在癌症治疗中可能具有潜力，有望减少耐药性的产生。
- 从抗菌耐药中获得的经验：抗菌耐药（AMR）是全球健康挑战，应对 AMR 的策略，如提高意识、加强监测、优化药物使用等，对解决癌症耐药问题具有启示。环境因素在癌症耐药和 AMR 中都起着重要作用，合理管理癌症治疗方案，借鉴 AMR 的策略，如轮换药物或使用组合疗法，可能有助于减轻癌症耐药性。
- 癌症耐药的特征：
- 内在和获得性耐药：肿瘤细胞具有显著异质性，这使得它们能够固有地或在治疗过程中获得耐药能力。内在耐药源于肿瘤细胞的固有特征，获得性耐药则通过遗传或表观遗传变化产生。目前的研究正在识别与耐药相关的特定基因突变和通路，精准医学有助于根据个体肿瘤特征制定治疗策略。
- 表观遗传修饰和环境因素：表观遗传修饰，如 DNA 甲基化和组蛋白修饰，是可逆的，可影响耐药基因程序的表达。肿瘤微环境（TME）中的低 pH 和缺氧条件等环境因素会导致药物失活。虽然空间转录组学等技术为研究 TME 提供了新视角，但在临床前模型中复制 TME 的复杂性以及将研究结果转化到临床仍面临挑战。
- 实时监测：有效管理耐药需要早期检测和持续监测肿瘤进化。多参数和多维正电子发射断层扫描 / 磁共振成像（PET/MRI）等成像技术以及液体活检可用于监测癌症耐药特征，但提高这些监测技术的灵敏度和特异性仍是挑战，多模态数据整合是解决这一问题的有前景的方法。
- 临床前建模和计算方法：有效的临床前模型应准确反映人类情况，可靠预测临床结果。不同类型的临床前模型各有优缺点，整合多种模型对于癌症耐药研究至关重要，但确保模型的有效性和与临床数据的一致性仍是关键挑战。
- 适应性疗法：鉴于癌症耐药的时空异质性，适应性疗法至关重要。数字病理学和多组学方法有助于深入理解肿瘤休眠和耐药机制，一些适应性疗法策略已显示出延缓耐药和提高疗效的潜力，但在临床实践中实施仍面临挑战。
- 加速研究成果转化为临床实践：
- 改善跨部门沟通：多学科研究在转化为临床应用时面临数据和技术整合的挑战，标准化框架的缺乏影响了合作。数学建模在药物研发过程中考虑耐药性至关重要，可帮助预测和减轻耐药机制。
- 学术界和产业界合作：学术界和产业界在将研究转化为临床应用方面存在差距，明确共同目标、加强合作可加速有临床影响的研究转化，Open Targets 等合作项目是成功范例。
- 监管障碍：研究成果转化需要多方利益相关者的参与，早期与监管专家合作，使研究设计符合未来审批标准，有助于研究成果顺利转化为临床应用。
研究结论和讨论部分指出，解决癌症耐药的关键挑战需要多方面的努力和跨领域的合作。未来可从以下几个方面开展研究：一是鼓励跨部门合作和数据共享，充分利用学术界、产业界和监管机构的优势，加速耐药机制的研究和有效疗法的开发；二是探索药物组合和二线疗法，针对癌症耐药的多个特征设计组合疗法，提高治疗效果，减少耐药性；三是应用人工智能（AI）预测耐药性，通过分析大量多模态数据，帮助医生更早发现癌症并制定个性化治疗方案，减少耐药的发生。
这项研究意义重大，它为解决癌症耐药问题提供了多学科的思路和方法，强调了跨领域合作、数据共享以及新技术应用的重要性。通过这些研究成果的应用，有望改善癌症患者的治疗效果，延长患者的生命，为抗癌事业带来新的曙光。
