编辑推荐：
为探究 ACSS2 对细胞衰老的调控作用，研究人员发现其通过 PAICS 影响嘌呤代谢，或成治疗衰老相关疾病新靶点。
在生命的长河中，衰老就像一个无法逃避的 “关卡”，它不仅让我们的身体机能逐渐衰退，还与各种疾病紧密相连。细胞衰老作为衰老进程中的关键环节，其特征之一便是衰老相关分泌表型（SASP）。SASP 就像一把双刃剑，在伤口愈合和免疫监视等过程中发挥积极作用，但同时也会促进癌症、组织纤维化和代谢紊乱等疾病的发展。然而，目前对于代谢如何调控 SASP 的机制，科学家们还知之甚少。
为了揭开这一神秘的面纱，来自复旦大学的研究人员展开了深入研究。他们的研究成果发表在《Nature Communications》上，为我们理解细胞衰老的调控机制以及治疗衰老相关疾病带来了新的曙光。
研究人员在这项研究中运用了多种关键技术方法。在细胞实验方面，通过构建多种细胞衰老模型，如 4 - 羟基他莫昔芬激活的致癌 RAS 诱导衰老模型（OIS）、化疗药物依托泊苷处理诱导的衰老模型（TIS）和辐射诱导的衰老模型等，模拟不同情况下的细胞衰老过程。利用免疫沉淀、免疫印迹、免疫组化、免疫荧光等技术，检测蛋白的表达、修饰以及细胞内的定位情况。借助代谢组学分析，探究细胞内代谢物的变化，从而揭示 ACSS2 对代谢途径的影响。在动物实验中，构建了多种小鼠模型，如卵巢癌异种移植模型、电离辐射诱导的小鼠肝脏衰老模型等，进一步验证 ACSS2 在体内的作用机制。
研究结果如下：
- ACSS2 驱动 SASP：研究人员利用人原代胚胎肺成纤维细胞（IMR90）构建 OIS 模型，发现敲低 ACSS2 或使用 ACSS2 抑制剂（ACSS2i）处理后，SASP 相关基因表达显著降低，且在其他形式的衰老模型中也得到了类似结果，这表明 ACSS2 在多种衰老模型中均对 SASP 有促进作用。
- ACSS2 促进 CCF 形成：CCF（细胞质染色质片段）的形成是 SASP 基因转录的上游分子事件。通过实验发现，ACSS2 缺失会显著抑制 CCF 的形成，而 ACSS2 在增殖细胞和衰老细胞的细胞质中均呈弥散分布，提示细胞质中的 ACSS2 可能通过调控 CCF 形成来控制 SASP。
- ACSS2 缺陷导致衰老细胞嘌呤和嘧啶代谢异常：对增殖细胞、衰老细胞（有无 ACSS2 敲低）以及 ACLY 敲低的衰老细胞进行靶向代谢组学分析，发现 ACSS2 缺陷的衰老细胞中嘌呤和嘧啶代谢途径显著富集，相关代谢产物增加，细胞内 dNTPs 水平也升高。外源性核苷补充实验表明，ACSS2 缺陷可能通过增强核苷酸代谢来促进 DNA 修复，减少 CCF 形成和 SASP 产生。
- ACSS2 与衰老细胞中的嘌呤生物合成酶相互作用：通过 TurboID 邻近标记分析发现，ACSS2 与嘌呤生物合成途径中的 PAICS 和 AK1 等酶相互作用。敲低 PAICS 或 AK1 能够恢复 ACSS2 敲低导致的 CCF 形成和 SASP 基因表达变化，且 ACSS2 缺陷会激活嘌呤从头合成途径（DNPB）。
- ACSS2 促进 PAICS 的乙酰化和降解：进一步研究发现，ACSS2 与 PAICS 相互作用并促进其乙酰化，确定了 PAICS 的乙酰化位点为 K36 和 K47。乙酰化会促进 PAICS 的降解，且 PAICS 的降解是通过自噬途径进行的，而非泛素 - 蛋白酶体途径。
- 靶向 ACSS2 减弱体内 SASP 和免疫监视：在体内实验中，ACSS2 缺陷的衰老细胞条件培养基对卵巢癌细胞生长的促进作用减弱；在小鼠肝脏衰老模型中，抑制 ACSS2 能够减少 DNA 损伤标记物 γH2AX 和 SASP 成分的表达；同时，抑制 ACSS2 还会影响 SASP 介导的免疫监视功能。
研究结论和讨论部分指出，ACSS2 通过限制核苷酸生物合成来维持 DNA 损伤诱导的 CCF 形成和 SASP，其机制是 ACSS2 与嘌呤生物合成酶 PAICS 相互作用，促进 PAICS 的乙酰化和自噬介导的降解，从而限制嘌呤生物合成，影响 DNA 修复，最终调节 SASP。虽然研究揭示了 ACSS2 在调控 SASP 中的关键作用，但仍有一些问题有待进一步研究，比如 ACSS2 和 PCAF 如何协同实现 PAICS 的特异性乙酰化，ACSS2 对嘧啶代谢的具体调控机制等。不过，这项研究为衰老相关疾病的治疗提供了新的潜在靶点，有望开发出针对这些疾病的新型治疗策略，对推动衰老相关疾病的研究和治疗具有重要意义。
