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研究人员探究 TERC 非经典功能，发现其在多方面作用关键，为癌症治疗等提供新思路。
在生命的微观世界里，细胞的奥秘一直是科学家们探索的重点。端粒，作为染色体末端的 “保护帽”，其长度和稳定性对细胞的命运起着至关重要的作用。而端粒酶，这个能够维持端粒长度的神秘 “守护者”，更是成为了众多研究的焦点。近年来，随着研究的深入，端粒酶的非经典功能逐渐浮出水面，为我们理解细胞生物学和疾病发生发展带来了新的视角。
目前，虽然对端粒酶在衰老、癌症等方面的作用有了一定了解，但仍存在诸多未解之谜。例如，端粒酶的激活或沉默机制尚未完全明晰，其在正常细胞生物学和疾病进展中的具体作用也有待进一步探究。此外，针对端粒酶的治疗方法虽然具有潜力，但也面临着诸多挑战，如对正常干细胞的潜在毒性和耐药机制的产生等。因此，深入研究端粒酶的功能，尤其是其非经典功能，对于揭示细胞生命活动的本质、开发更有效的疾病治疗策略具有重要意义。
为了揭开这些谜团，来自美国俄亥俄州立大学综合癌症中心等多个机构的研究人员开展了一系列研究。他们聚焦于端粒酶 RNA 组分（TERC），深入探究其在细胞中的各种功能。研究成果发表在《Cell & Bioscience》杂志上。
研究人员主要运用了以下几种关键技术方法：一是通过基因编辑技术，如构建特定基因敲除或过表达的细胞模型，来研究 TERC 功能变化对细胞的影响；二是采用分子生物学技术，如检测 RNA 和蛋白质表达水平、分析基因转录和翻译过程，探究 TERC 在基因表达调控中的作用；三是利用细胞生物学方法，观察细胞形态、增殖、凋亡等变化，评估 TERC 对细胞生理功能的影响 。
研究结果如下：
- TERC 的经典功能：TERC 作为非编码 RNA，是端粒酶进行端粒复制的模板，对维持染色体稳定性至关重要。它不仅能使端粒酶添加 TTAGGG 重复序列，还能稳定端粒酶并促进其招募到端粒。研究发现，胚胎干细胞中缺乏 TERC（Terc-/-）会导致端粒进行性缩短和严重的基因组不稳定。此外，TERC 还参与了一种独特的 DNA 双链断裂修复机制，凸显其在维持基因组完整性方面的重要作用。端粒酶抑制剂，如 Imetelstat（GRN163L），通过与 TERC 结合，破坏端粒酶功能，已被美国 FDA 批准用于治疗特定类型的骨髓增生异常综合征（MDS） 。
- TERC 与细胞衰老：细胞衰老包括正常的复制性衰老和由外界因素诱导的过早衰老。在复制性衰老过程中，由于 “末端复制问题”，细胞每次 DNA 复制都会丢失一小段端粒重复序列，当端粒缩短到一定程度，会触发 DNA 损伤反应（DDR），激活下游 p53 信号通路，促进细胞衰老。TERC 和相关蛋白通过调节端粒长度和结构，影响细胞衰老进程。例如，TERC 相关蛋白可以调节端粒酶活性，决定端粒是否延长，进而影响细胞衰老。在过早衰老方面，Telomeric 8-oxo-guanine（8oxoG）等损伤会激活 ATM 和 ATR 信号，导致细胞衰老，而 TERC 相关蛋白在这个过程中也发挥着调节作用。
- TERC 对免疫细胞的调节：TERC 在免疫调节中发挥着重要作用，且独立于其端粒酶活性。研究表明，TERC 可以保护 CD4+ T 细胞免受地塞米松诱导的凋亡，敲低 TERC 会激活促凋亡标记物。此外，TERC 还能通过激活 NF-κB 信号通路，上调炎症细胞因子 IL-6、IL-8 和 TNF-α 的表达，与慢性炎症性疾病如 II 型糖尿病和多发性硬化症相关。
- TERC 基因突变的影响：TERC 基因突变会导致一系列端粒生物学疾病（TBDs），其经典影响主要是损害端粒维持，导致端粒缩短和疾病发生，如先天性角化不良（DC）、再生障碍性贫血等。近年来研究发现，TERC 基因突变还具有非经典影响，它可以影响基因表达、线粒体功能和细胞衰老等，且这些影响独立于端粒长度。
- TERC 在癌症中的作用：TERC 在癌症中具有多种非经典功能，促进肿瘤发生和进展。在 HPV 相关癌症中，TERC 的扩增和过表达与宫颈癌的发生发展密切相关。在非小细胞肺癌（NSCLC）中，TERC 促进 TERT 的核定位，与癌症进展和患者不良预后相关。此外，TERC 还参与调节细胞分裂、线粒体功能和免疫逃逸等过程，影响肿瘤的发展。
- TERC 与病毒的相互作用：TERC 与病毒之间存在密切联系。病毒编码的端粒酶 RNA 与 TERC 具有功能相似性，如马立克氏病疱疹病毒编码的 TERC 样病毒端粒酶 RNA 可促进肿瘤发生。HPV 感染与 TERC 基因拷贝数增加相关，且同时过表达 TERT 和 TERC 可诱导肿瘤发生。此外，多种病毒通过调节 TERC 相关蛋白，影响病毒的生命周期和细胞的功能 。
- TERC 作为癌症治疗靶点的潜力：由于端粒酶在癌细胞中频繁上调，而在正常体细胞中活性较低，因此 TERC 成为了有潜力的癌症治疗靶点。针对 TERC 的治疗策略包括使用小分子抑制剂、疫苗等。例如，6-thio-dG（THIO）可诱导端粒功能障碍，抑制肿瘤生长，且能降低化疗耐药性；TERT 衍生的疫苗可引发针对多种癌症的免疫反应，但仍需进一步评估其安全性和适用性 。
研究结论表明，TERC 在细胞生物学、癌症进展、免疫调节和病毒感染等多个方面都发挥着至关重要的作用。深入了解 TERC 的非经典功能，不仅有助于我们更全面地理解细胞生命活动的基本机制，还为开发新型癌症治疗策略提供了新的靶点和思路。未来，随着研究的不断深入，有望通过靶向 TERC 及其相关通路，实现更精准、有效的癌症治疗，为癌症患者带来新的希望。同时，研究 TERC 在其他疾病中的作用，也可能为相关疾病的治疗开辟新的方向。但目前针对 TERC 的研究仍面临一些挑战，如深入解析其在不同细胞类型和疾病背景下的具体作用机制，以及如何克服靶向治疗的潜在副作用等，这些都需要进一步的研究和探索。
