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研究人员对患神经发育迟缓的中国家系研究，发现 NR2F1 新变异，拓展其变异谱及对 BBSOAS 认知。
探秘基因密码：解开博世 - 布恩斯特拉 - 沙夫综合征的神秘面纱
在生命科学的神秘世界里，神经发育障碍（Neurodevelopmental disorders，NDDs）一直是让科学家们既着迷又头疼的难题。这类疾病就像一团迷雾，病因复杂得如同一张交织的大网，遗传、环境、免疫和代谢等因素都被编织其中，而遗传因素更是在这张大网中占据着主导地位。博世 - 布恩斯特拉 - 沙夫视神经萎缩综合征（Bosch–Boonstra–Schaaf optic atrophy syndrome，BBSOAS）作为 NDDs 中的一种，是一种常染色体显性遗传疾病，自 2014 年首次被报道以来，逐渐走进了人们的视野。它的临床表现多样，患者常常伴随着不同程度的智力障碍、发育迟缓以及视觉障碍，全球发病率虽不高，但每一个确诊的患者都面临着巨大的挑战。更让人困惑的是，虽然已经知道核受体亚家族 2F 组成员 1（NR2F1）基因变异与 BBSOAS 相关，且基因型和表型存在关联，可具体的发病机制却像隐藏在黑暗中的谜团，等待着科学家们去揭开。
为了攻克这个难题，中南大学湘雅医学院附属儿童医院（湖南省儿童医院）的研究人员踏上了探索之旅。他们针对一个具有神经发育障碍的中国家系展开了深入研究，试图从基因层面找到 BBSOAS 的致病 “元凶”，进而拓展 NR2F1 基因变异谱和表型谱，提高临床对 BBSOAS 的认识，这一研究成果发表在《Hereditas》杂志上。
研究人员在本次研究中运用了多种关键技术方法。首先是全外显子测序技术，他们采集了患者及其父母的外周静脉血，从中提取基因组 DNA 构建全外显子文库，经过一系列操作后进行测序，以寻找可能存在的基因变异。接着，运用生物信息学分析，借助多种数据库和在线工具，对测序数据进行筛选、预测和致病性评估。此外，Sanger 测序用于验证候选变异，分子动力学模拟预测突变蛋白结构变化，双荧光素酶测定分析变异对转录激活的影响。
下面来看看具体的研究结果：
- 临床表型：研究中的患者是一名 10 个月大的女婴，她在成长过程中遇到了诸多困难。出生后因 “新生儿感染和吸入性肺炎” 住院，5 个月大开始进行康复训练却效果不佳。到了 10 个月，她还无法独立坐立、爬行，甚至连抬头都不稳，对声音和视线的追踪能力很差，也不能主动抓握物体。身体检查发现她发育迟缓，双侧视神经苍白，而父母健康且无家族遗传病史。通过各种发育评估量表显示，她在多个方面都存在严重的发育迟缓。
- 基因检测结果：全外显子测序发现患者 NR2F1 基因存在一个 PS2 错义变异（NM_005654.6: c.452T > A；p.Met151Lys），且经 Sanger 测序验证，父母均为野生型，说明这是一个新发变异。经过生物信息学分析，多个数据库和预测算法综合判断，这个变异很可能具有致病性。
- p.Met151Lys 对转录活性的影响：双荧光素酶测定结果显示，含有野生型 NR2F1 基因（pNR2F1-WT）的荧光强度明显高于空载体对照（pNR2F1-NC），而变异型（pNR2F1-MUT）的荧光强度与 pNR2F1-NC 无显著差异，这表明该变异影响了 EGR1 的转录。
- 分子动力学模拟结果：分子动力学模拟（MD）表明，该变异影响了 NR2F1 蛋白中锌指结构（ZF1）的稳定性。在变异型中，Lys 侧链与 ZF1 中的 Cys106 形成氢键，增加了锌离子配位距离。
研究人员在结论和讨论中指出，本次发现的 NR2F1 基因变异 c.452T > A（p.Met151Lys）很可能是导致患者严重临床表型的遗传原因，这一发现拓展了 NR2F1 基因变异谱。BBSOAS 的基因型和表型存在关联，位于 NR2F1 基因 DNA 结合域（DBD）内的变异可能导致更严重的临床表现，本次发现的变异正处于该区域，可能通过影响 DBD-ZF1 结构发挥作用。不过目前 BBSOAS 尚无特效治疗方法，现有一些干预措施的疗效和安全性还需进一步验证，基因治疗虽有潜力但也有待评估。
这项研究为 BBSOAS 的研究开辟了新的道路，让我们对这种疾病的发病机制有了更深入的了解，也为后续的诊断和治疗提供了重要的理论依据。然而，研究也存在一些局限性，如体外实验的局限性、缺乏长期随访数据以及未对视神经病变严重程度进行分析等。但这并不影响它在生命科学和医学领域的重要意义，相信在未来，随着研究的不断深入，我们能够更加全面地认识 BBSOAS，为患者带来更多的希望。
