揭秘精神分裂症早期：大脑突触与谷氨酸的神秘 “失联”

为探究精神分裂症早期突触末端密度标记物 SV2A 与谷氨酸关系，研究人员开展多模态 PET 和 MRS 成像研究，发现二者正常关系被破坏，这对理解疾病病理有重要意义。

　　# 精神分裂症早期大脑奥秘的新探索：突触与谷氨酸的异常关联
在大脑这个神秘的 “宇宙” 中，精神分裂症一直是一个令人费解的谜题。以往研究发现，谷氨酸能神经元的异常与精神分裂症的发病机制紧密相连。在正常大脑中，谷氨酸作为一种重要的神经递质，在神经元之间传递信号，维持大脑的正常功能。而突触则像是神经元之间的 “通讯站”，突触末端密度的正常与否影响着神经信号传递的效率。然而，在精神分裂症患者中，谷氨酸水平和突触末端密度似乎陷入了混乱。

此前研究表明，慢性精神分裂症患者大脑中谷氨酸浓度与突触末端密度之间原本正常的正相关关系消失了。但令人疑惑的是，没人知道在疾病早期，这两者之间的关系是否也出现了异常。为了解开这个谜团，来自英国伦敦帝国理工学院、伦敦国王学院等多所机构的研究人员开展了一项极具意义的研究，相关成果发表在《Translational Psychiatry》上。

研究人员采用了多模态的研究方法，主要运用了 [11^C] UCB-J 正电子发射断层扫描（PET）和质子磁共振波谱（¹H-MRS）成像技术。他们招募了 40 名受试者，其中包括 19 名健康志愿者（HV）和 21 名精神分裂症患者（SCZ），且这些患者均为首次发作精神病且未使用过抗精神病药物或已停药至少 4 周（或五个半衰期）。

研究结果

1. 前扣带回皮层（ACC）中的关系：在健康志愿者组中，[11^C] UCB-J 分布容积比（DVR）与谷氨酸和肌酸的比值（Glu/Cr）以及谷氨酸和谷氨酰胺与肌酸的比值（Glx/Cr）呈显著正相关；然而在精神分裂症患者组中，这种正相关关系消失了。同时，精神分裂症患者组 ACC 中的 DVR 显著低于健康志愿者组，但两组的 Glu/Cr 和 Glx/Cr 水平并无显著差异。
2. 左侧海马体中的关系：在健康志愿者的左侧海马体中，[11^C] UCB-J DVR 与 Glu/Cr 呈显著正相关；但在精神分裂症患者组中，二者无显著关联。而且，两组在左侧海马体的 DVR、Glu/Cr 和 Glx/Cr 水平上也没有显著差异。此外，通过事后分析发现，健康志愿者组和精神分裂症患者组在左侧海马体中 [11^C] UCB-J DVR - Glu/Cr 以及 DVR - Glx/Cr 相关性的强度存在显著差异。
3. 症状严重程度与成像指标的关联：研究人员还发现，阳性和阴性症状量表（PANSS）评分与 ACC 或左侧海马体中的 DVR、Glu/Cr 或 Glx/Cr 均无显著关联。

研究结论与讨论

这项研究表明，在精神分裂症早期，突触末端密度标记物与谷氨酸水平之间的正常关系就已被破坏。结合以往研究中慢性精神分裂症患者突触末端密度显著降低，而疾病早期可能只有轻微下降的发现，推测精神分裂症中突触末端标记物水平的缺陷可能是由于疾病早期谷氨酸能突触末端的丢失和（或）谷氨酸能 - γ- 氨基丁酸能（GABAergic）突触末端比例的降低，并且这种变化会随着时间进展。

从大脑发育的角度来看，青春期后突触的消除主要影响谷氨酸能突触，这有助于维持大脑兴奋与抑制的平衡，优化皮质神经元信号传递。而精神分裂症患者谷氨酸能突触的丢失，可能导致兴奋 - 抑制失衡和皮质网络功能障碍，进而引发认知功能障碍。这一研究结果提示，大脑皮质谷氨酸能突触末端密度或许可以成为治疗精神分裂症的潜在靶点。

当然，该研究也存在一定的局限性。比如，虽然研究中的患者未服用药物，但大部分患者之前使用过抗精神病药物，尽管目前证据表明之前的用药不太可能影响研究结果，但仍需要在更大规模的未使用过抗精神病药物的患者队列中进一步验证。此外，研究采用的¹H-MRS 技术在 3T 磁场强度下难以精确区分谷氨酸和谷氨酰胺的浓度，且使用肌酸作为内参可能会受到疾病对肌酸水平影响的干扰，不过多项 meta 分析显示精神分裂症患者与健康对照者的大脑肌酸水平无显著差异。研究使用的计算 [11^C] UCB-J DVR 的参考区域 —— 半卵圆中心（CS）也存在一定局限性，因其组织成分与灰质不同，且存在少量特定结合，虽然本研究中精神分裂症组和健康对照组的 CS V_T差异不显著，但仍可能对结果产生潜在影响。而且，该研究为横断面研究，无法确定谷氨酸、SV2A 与精神分裂症之间的机制联系，需要开展纵向联合 PET - MRS 研究来进一步探究。

总的来说，这项研究为我们理解精神分裂症的发病机制提供了新的视角，尽管存在一些不足，但为后续研究指明了方向，有望推动精神分裂症治疗领域的新突破。