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为探究癌症免疫逃逸，研究人员构建随机模型，发现可逆免疫调节更适合解释癌症进展，助力治疗研究。
癌症，这个当今社会令人谈之色变的健康杀手，一直是医学领域研究的重点对象。近年来，尽管在治疗手段上取得了不少进步，但转移性疾病依然是癌症相关死亡的主要原因。在癌症的发展过程中，免疫介导的休眠状态（immune - mediated dormancy）十分关键，在这种状态下，适应性免疫系统能抑制微转移癌细胞的生长，然而目前人们对其了解却十分有限。如果能更深入地理解这一过程，将有助于在微转移阶段更好地识别和治疗癌症。在此背景下，来自美国德州农工大学（Texas A&M University）、德州农工大学健康科学中心（Texas A&M Health Science Center）以及莱斯大学（Rice University）的研究人员 Pujan Shrestha、Zahra S. Ghoreyshi 和 Jason T. George 开展了一项重要研究，相关成果发表在《Scientific Reports》上。
研究人员为了深入探究肿瘤免疫逃逸的机制，构建了一个广义随机模型，该模型纳入了肿瘤微环境中免疫调节对 T 细胞介导的癌症杀伤的动态影响。这是一种非线性出生 - 死亡模型，能解释多种细胞毒性 T 细胞免疫抑制效应，涵盖调节性 T 细胞（Tregs）、癌症相关成纤维细胞（CAFs）和髓源性抑制细胞（MDSCs）等。同时，研究人员还开发了免疫逃逸可能性和平均时间的分析表达式，以及一种确定扩散近似的方法，该方法适用于估计各种非线性出生 - 死亡过程中的种群动态。最后，他们运用该模型对膀胱癌和乳腺癌患者疾病复发的时间进行分析，以评估免疫调节的性质和程度。
在研究方法上，研究人员主要采用了以下关键技术：一是构建模型，通过建立非线性出生 - 死亡模型，考虑肿瘤细胞的生长、T 细胞的杀伤以及免疫调节的影响；二是进行扩散近似，构建出生 - 死亡过程的扩散近似，用随机微分方程来表示，从而获得吸收概率和平均吸收时间的闭式表达式；三是数值模拟，运用 Gillespie 算法进行大规模随机数值模拟，将模拟结果与分析结果对比；四是数据分析，应用研究成果分析膀胱癌和乳腺癌患者的癌症进展数据，从临床数据中估计免疫调节参数。
研究结果如下：
- 被动免疫调节无法促进癌症逃逸：研究发现，若免疫识别仅因周围非恶性细胞的存在而被动减弱，即被动免疫调节，肿瘤细胞的净生长率会呈现特定变化。这种情况下，会产生一个不稳定平衡点和一个稳定平衡点，种群最终会在稳定平衡点附近波动，且随机过程会导致疾病在有限时间内消除，无法实现肿瘤免疫逃逸。这表明仅靠被动免疫调节不足以解释癌症的发生发展动态12。
- 主动免疫调节允许肿瘤消除和逃逸：更普遍的主动免疫调节行为能更准确地描述 T 细胞功能障碍。通过在免疫调节函数中加入与癌细胞和免疫调节细胞数量成反比的项，构建主动免疫调节模型。在该模型中，免疫调节函数的渐近行为会影响肿瘤的最终逃逸动态。主动免疫调节使得肿瘤细胞存在稳定和不稳定的平衡状态，在稳定状态下，肿瘤细胞可能被 T 细胞识别控制而消除，也可能突破激活屏障实现免疫逃逸34。
- 动态免疫调节抑制：考虑到肿瘤微环境中免疫调节会随肿瘤大小动态变化，研究人员进一步拓展模型。对于积累型免疫调节（accumulating immunomodulation），免疫抑制信号 M 随肿瘤细胞数量增加而增大且永久存在，这种情况会降低肿瘤的逃逸屏障，使肿瘤更容易逃逸；对于可逆型免疫调节（reversible immunomodulation），M 会随肿瘤细胞数量的增减而变化，虽然它也能促进肿瘤在较大尺寸时逃逸，但由于免疫调节信号在肿瘤进展过程中可能可逆下降，导致其逃逸时间比积累型更晚。研究还通过计算条件击中概率来描述免疫逃逸概率，并且大规模随机模拟结果与分析计算结果吻合良好56。
- 临床数据应用：研究人员将模型应用于膀胱癌和乳腺癌患者的临床数据，通过拟合肿瘤逃逸时间，比较不同免疫调节模型与临床数据的契合度。结果显示，纳入动态免疫调节模型能更好地拟合两种癌症的数据，其中可逆免疫调节在解释两种癌症的进展方面表现更优，但在乳腺癌中更为明显。同时发现膀胱癌的免疫抑制水平相对较高，且两种癌症在不同阶段的免疫调节变化趋势有所不同。不过，所有模型在解释膀胱癌晚期进展时都存在一定困难，这可能与膀胱癌的疾病异质性有关78。
研究结论和讨论部分指出，该研究构建的随机种群动力学模型，考虑了免疫抑制对癌症逃逸的作用以及小种群规模下波动对癌症消除的影响。模型结果表明，肿瘤微环境中可逆免疫损伤相对更适合解释乳腺癌和膀胱癌的进展。虽然该模型存在一些局限性，如未明确追踪多种细胞类型的复杂动态、未考虑空间效应和肿瘤异质性等，但它为研究肿瘤免疫逃逸提供了重要的理论框架。未来，可通过结合空间分辨和异质性感知框架、扩展临床数据集等方式进一步完善模型。该研究成果对优化免疫疗法设计、识别免疫逃逸的关键因素以及制定个性化治疗策略具有重要意义，为癌症治疗的研究开辟了新的方向，有望推动癌症治疗领域取得新的突破。
