重大发现！486 种血液代谢物与 COPD 风险的因果关联揭晓

为探究血液代谢物与慢性阻塞性肺疾病（COPD）关系，研究人员开展孟德尔随机化（MR）分析，确定相关风险及保护性代谢物。

　　慢性阻塞性肺疾病（Chronic Obstructive Pulmonary Disease，COPD）是一种常见的呼吸系统疾病，全球范围内，它已成为导致死亡的第三大常见原因，严重威胁着人类的健康。患者通常会出现气流受限、呼吸困难、咳嗽、咳痰等症状，而且随着年龄的增长，其发病率也在不断上升。目前，诊断 COPD 的金标准是使用支气管扩张剂后 FEV₁/FVC 比值低于 70%。

近年来，代谢组学作为系统生物学的一部分，为研究疾病的潜在机制提供了新的途径。有研究发现，COPD 患者存在代谢紊乱的情况，一些血液代谢物可能与 COPD 的急性加重有关。然而，由于缺乏前瞻性研究，代谢物与 COPD 之间的确切联系仍不明确。传统的观察性研究存在设计缺陷，患者在被诊断为 COPD 后，生活方式的改变以及长期使用特定药物，都可能影响代谢物的水平，从而干扰研究结果。此外，开展严格的随机对照试验（Randomized Controlled Trials，RCTs）面临诸多困难，如伦理问题、观察周期长、资金成本高等。因此，急需一种可靠的方法来明确代谢物与 COPD 之间的因果关系。

为了解决这些问题，山东中医药大学附属医院和山东中医药大学第一临床医学院的研究人员开展了一项研究，旨在探究 486 种血液代谢物对 COPD 发展的潜在因果影响。该研究成果发表在《Scientific Reports》上。

研究人员采用了两样本孟德尔随机化（Mendelian Randomization，MR）分析方法，利用公开可用的全基因组关联研究（Genome-Wide Association Study，GWAS）汇总统计数据，评估 COPD 与 486 种血清代谢物之间的因果关系。研究数据来源于 Shin 等人在 2014 年进行的 GWAS 研究，包括来自两个欧洲队列（TwinsUK 和 KORA）的 7824 名成年人，涉及 2163597 个相关单核苷酸多态性（Single Nucleotide Polymorphisms，SNPs）。COPD 的 GWAS 分析则使用了 FinnGen 生物样本库的数据，包含 6915 名 COPD 患者和 186723 名对照。

研究的主要技术方法包括：首先，进行两样本 MR 分析，将血液代谢物和 COPD 分别作为暴露和结果因素，选择符合特定标准的遗传变异作为工具变量（Instrumental Variables，IVs）。其次，运用多种统计方法，如 MR 逆方差加权（MR-IVW）法、Bonferroni 校正算法、加权中位数法和 MR-Egger 法等，进行数据分析和敏感性分析，以评估结果的可靠性和准确性，同时进行异质性分析和水平多效性评估。

研究结果如下：

1. 代谢物与 COPD 的关联分析：经过严格的质量控制和分析，在 486 种血液代谢物中，共有 491 次 MR 分析。最初设定的 F 统计量阈值为 10，所有选定的 SNPs 的 F 统计量值均超过 10，表明工具变量足够稳健。经过 Bonferroni 校正后，最初没有代谢物具有统计学意义。当调整显著性阈值后，IVW 方法分析确定了 15 种可能与 COPD 风险存在因果关系的循环代谢物，其中 10 种为已知化合物，5 种为未知化合物。
2. 风险和保护性代谢物的确定：研究发现，果糖、十七酸（margarate，17:0）、鸟苷、2 - 硬脂酰甘油磷酸胆碱、己二酸等代谢物可能是 COPD 的风险因素，即这些代谢物水平升高与 COPD 发病风险增加相关；而乳酸、5 - 氧代脯氨酸、1,7 - 二甲基黄嘌呤（paraxanthine）、苯乳酸（Phenyllactate，PLA）、N - 乙酰甘氨酸等代谢物则被认为是保护性因素，其水平升高与 COPD 发病风险降低有关。
3. 稳定性分析：Cochrane's Q 检验显示，研究的代谢物中，各工具变量之间没有显著的异质性，MR-Egger 截距分析也证实不存在水平多向性。留一法（leave-one-out）分析进一步验证了 MR 分析结果的可靠性和稳定性，表明去除任何一个 SNP 对整体结果影响不大。

在研究结论和讨论部分，研究人员通过该 MR 研究，利用遗传代理确定了血液代谢物与 COPD 之间的因果关系，并发现了 5 种可能与 COPD 进展相关的血液代谢物。这一发现为 COPD 的早期检测、预防和管理提供了新的视角。例如，了解这些代谢物与 COPD 的关系后，未来或许可以通过监测血液中这些代谢物的水平，实现对 COPD 的早期预警；针对风险代谢物开发干预措施，有望降低 COPD 的发病风险。此外，该研究将基因组学和代谢组学相结合，为研究 COPD 的病因和发展提供了参考依据。不过，研究也存在一定的局限性，如可用的 SNPs 数量有限，可能影响研究结果的可靠性和普适性；无法评估疾病特定分类和临床干预对研究结果的影响等。因此，研究人员建议未来开展多民族的 MR 分析，进一步验证这些发现，并通过在 COPD 队列中进行靶向代谢组学研究，将研究成果更好地应用于临床。