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为探究宿主 - 益生菌 - 病原体的相互作用，研究人员以小鼠为模型研究肠道炎症时中性粒细胞招募对共生大肠杆菌清除鼠伤寒沙门氏菌（S. Tm）的影响，发现该过程具有背景依赖性，为相关疗法提供理论依据。
在人体肠道这个复杂的 “生态系统” 中，细菌们时刻在上演着生存 “大戏”。沙门氏菌（Salmonella enterica）作为臭名昭著的 “反派”，每年都在全球范围内引发大量的肠胃炎病例，给人类健康带来极大威胁。其中，鼠伤寒沙门氏菌（S. Tm）作为一种常见的食源性病原体，在肠道内兴风作浪。正常情况下，肠道微生物群如同忠诚的 “卫士”，通过 “定植抗性（colonization resistance，CR）” 机制限制 S. Tm 的入侵。然而，抗生素治疗或饮食变化等因素会打破肠道微生物群的平衡，削弱这层 “防护盾”，让 S. Tm 有机可乘。
近年来，利用能够排挤病原体的益生菌来对抗 S. Tm 引起了广泛关注。像人类益生菌大肠杆菌 Nissle 1917 和小鼠肠道共生大肠杆菌 8178，它们能通过分泌与铁载体结合的毒素（微菌素，microcins）来限制 S. Tm 的肠道入侵，被视为潜在的 “救星”。但在实际应用中，益生菌治疗的效果却因人而异，这背后的原因却一直是个谜。为了揭开这个谜团，来自瑞士苏黎世联邦理工学院（ETH Zurich）的 Yassine Cherrak、Wolf-Dietrich Hardt 等研究人员展开了深入研究，相关成果发表在《Cell Host & Microbe》杂志上。
研究人员在此次研究中采用了多种关键技术方法。在动物模型构建方面，选用了多种小鼠品系，如 129S6/SvEvTac、C57BL/6 等，还构建了基因敲除小鼠模型（如 Nlrc4-/-、Cybb-/- 小鼠）和菌群不同状态的小鼠模型（抗生素预处理和无菌小鼠模型） 。实验操作上，进行小鼠感染实验，通过口服接种 S. Tm 和大肠杆菌，收集粪便样本检测细菌载量；运用免疫荧光技术，对肠道组织中的细胞和细菌进行标记和观察；借助基因编辑技术，构建各种细菌突变体用于研究基因功能；采用生物信息学分析，对大量细菌基因组进行筛选和分析，探究基因的分布和调控机制。
下面来看具体的研究结果：
- 大肠杆菌 8178 清除 S. Tm 具有背景依赖性：研究人员发现，在不同的小鼠模型中，大肠杆菌 8178 对 S. Tm 的竞争能力差异很大。在抗生素预处理的 129S6/SvEvTac 和 C57BL/6 小鼠中，大肠杆菌 8178 能有效抑制 S. Tm 的生长，使病原体载量大幅下降。但在具有完整低复杂度肠道菌群（LCM）的无菌 C57BL/6 小鼠中，大肠杆菌 8178 却失去了对 S. Tm 的清除能力。进一步研究发现，这种差异并非由 S. Tm 的抗性或大肠杆菌 8178 的载量变化引起，而是取决于肠道菌群的初始状态。
- 肠道病变严重程度影响大肠杆菌 8178 的保护作用：研究人员对比了 LCM 和 C57BL/6Strep小鼠，发现感染后 C57BL/6Strep小鼠的肠道病变程度更严重，同时大肠杆菌 8178 对 S. Tm 的清除能力更强。通过人为增加 LCM 小鼠的结肠炎程度，其肠道内大肠杆菌 8178 对 S. Tm 的竞争能力得到了部分恢复。这表明，大肠杆菌 8178 介导的 S. Tm 清除作用受 S. Tm 引发的肠道病变严重程度的调控，而肠道菌群的初始易感性会影响病变的严重程度。
- 中性粒细胞招募调节大肠杆菌 8178 的保护能力：研究人员发现，感染 S. Tm 后，肠道内招募的中性粒细胞数量与大肠杆菌 8178 清除 S. Tm 的能力密切相关。在感染的 C57BL/6 和 129S6/SvEvTac 小鼠中，肠道内有大量的中性粒细胞，同时大肠杆菌 8178 能有效抑制 S. Tm；而在 LCM 小鼠中，中性粒细胞数量较少，大肠杆菌 8178 对 S. Tm 的清除能力也较弱。通过抗体介导的中性粒细胞耗竭实验进一步证实，中性粒细胞的减少会显著削弱大肠杆菌 8178 对 S. Tm 的抑制作用，说明中性粒细胞的招募程度直接影响大肠杆菌 8178 的保护能力。
- 中性粒细胞使 S. Tm 易受大肠杆菌 8178 的杀伤：中性粒细胞主要通过影响 S. Tm 对微菌素的摄取来发挥作用。研究表明，大肠杆菌 8178 产生的微菌素 H47 需要通过 S. Tm 的特定受体 IroN 进入细菌内部才能发挥杀伤作用。中性粒细胞的招募会诱导 S. Tm 的 iroN 基因表达，使 S. Tm 更容易摄取微菌素 H47，从而增强大肠杆菌 8178 对 S. Tm 的杀伤效果。
- 中性粒细胞通过 ArgR 调节因子调控 iroN 表达：研究人员发现，中性粒细胞对 S. Tm iroN 基因的调控并非通过改变肠道铁水平实现，而是依赖于 ArgR 调节因子。删除 argR 基因会导致 iroN 基因高表达，使 S. Tm 对大肠杆菌 8178 更敏感；而在中性粒细胞耗竭的情况下，表达 argR 基因会部分恢复 S. Tm 的抗性。这表明，ArgR 介导的 iroN 调控在 S. Tm 抵抗大肠杆菌 8178 的杀伤中起到重要作用。
- 宿主来源的 ROS 解除 ArgR 对 iroN 的抑制：研究发现，宿主来源的活性氧（ROS）在调节 S. Tm iroN 表达中起关键作用。在缺乏 NADPH 氧化酶亚基的 Cybb-/-小鼠中，iroN 表达显著降低，S. Tm 对大肠杆菌 8178 的敏感性也下降；而在 argR 缺陷的背景下，这种敏感性得以恢复。这说明 ROS 通过 ArgR 依赖的机制增强 S. Tm 对大肠杆菌 8178 的敏感性。
- iroN 调节对 S. Tm 生存的影响及保守性：研究人员发现，与大肠杆菌 8178 类似，人类益生菌大肠杆菌 Nissle 对 S. Tm 的清除作用也受中性粒细胞的调节。在 C57BL/6Strep小鼠中，大肠杆菌 Nissle 能有效降低 S. Tm 的粪便载量，但在中性粒细胞耗竭或 LCM 小鼠中，这种保护作用减弱或消失。此外，对大量细菌基因组的分析表明，iroN 基因及其调控机制在沙门氏菌属中高度保守，这为进一步研究提供了重要线索。
总的来说，这项研究揭示了肠道炎症期间中性粒细胞招募对共生大肠杆菌清除 S. Tm 的重要作用，以及其中复杂的调控机制。这不仅为理解宿主 - 益生菌 - 病原体之间的相互作用提供了新的视角，也为开发更有效的基于微生物群的疗法提供了理论依据。不过，目前研究仍存在一些局限性，比如在体外实验中难以完全模拟体内复杂的环境，无法完全重现相关机制。未来的研究可以进一步探索如何利用这些发现，优化益生菌疗法，提高对肠道感染性疾病的治疗效果。同时，还需要深入研究其他因素对这一过程的影响，完善对肠道微生物群与宿主免疫系统相互作用的认识。
