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为探究微生物代谢物与癌症关系，研究人员开展相关研究，发现其在癌症各阶段作用复杂，对癌症防治意义重大。
在人体这个奇妙的 “生态系统” 中，万亿微生物栖息于各个角落，它们所产生的代谢物正悄然影响着人类健康的关键 —— 癌症。癌症，作为全球发病率和死亡率居高不下的重大疾病，其发生和发展受到多种因素的交织影响。其中，微生物代谢物的作用愈发受到关注，然而，目前人们对其在癌症中的具体机制仍知之甚少。为了深入解开这一谜团，来自卢森堡大学（University of Luxembourg）的研究人员展开了一项意义非凡的研究，其成果发表在《Cell Reports》杂志上。
研究人员聚焦于微生物代谢物，通过多方面的研究手段，深入剖析其在癌症中的复杂角色。在研究方法上，主要采用了以下几种关键技术：一是对大量已有的研究数据进行系统分析，涵盖了众多关于微生物代谢物与癌症关系的实验结果；二是利用动物模型，如小鼠模型，模拟癌症发生发展过程，观察微生物代谢物的作用；三是进行细胞实验，在体外细胞培养环境中，研究微生物代谢物对癌细胞的直接影响。
研究结果主要从癌症发生、发展、转移和治疗疗效等多个方面展开：
- 微生物代谢物在癌症发生中的作用：肠道微生物群失调被认为是癌症的一个标志，微生物代谢物可通过多种机制促进癌症发生。一方面，像 tilimycin、colibactin 等微生物代谢物能诱导 DNA 损伤，比如 colibactin 可通过烷基化导致 DNA 双链断裂，进而引发细胞突变。另一方面，微生物代谢物还能影响上皮屏障功能，例如 DCA（脱氧胆酸）会破坏肠道上皮屏障，增加肠道通透性。此外，部分微生物代谢物还参与调节慢性炎症，如 Fusobacterium nucleatum 衍生的 SCFA（短链脂肪酸）formate 会增加辅助性 T 细胞 17（Th17）细胞，促进结直肠癌（CRC）发展；而 SCFAs 中的 butyrate 则能通过抑制组蛋白去乙酰化酶（HDAC），减少炎症因子的产生，起到抑制炎症的作用123。
- 微生物代谢物在癌症进展中的作用：在癌症进展过程中，微生物代谢物可通过调节细胞代谢、基因表达和细胞信号通路来影响癌症发展。例如，SCFAs 中的 acetate 在高果糖饮食下，可进入肝脏，为肝癌细胞提供能量，促进肝癌进展；butyrate 则可通过抑制蛋白激酶 B（Akt）信号通路，限制结肠癌细胞对葡萄糖的摄取，增强化疗药物 5 - 氟尿嘧啶（5-FU）的疗效。在基因表达方面，butyrate 能抑制 HDAC，导致组蛋白高乙酰化，改变细胞周期基因的表达，抑制癌细胞增殖。在信号通路方面，次级胆汁酸（BAs）中的 LCA（石胆酸）和 DCA 可激活丝裂原活化蛋白激酶（MAPK）通路，促进癌细胞的侵袭和转移；而 SCFAs 可通过结合 G 蛋白偶联受体 FFAR3 和 FFAR2，抑制 MAPK 信号通路，减少乳腺癌细胞的侵袭456。
- 微生物代谢物在癌症转移中的作用：尽管微生物群在原发性肿瘤中的作用已逐渐明晰，但在癌症转移方面仍存在诸多未知。研究发现，肿瘤微生物群和微生物代谢物在转移组织中存在差异。例如，在转移性前列腺癌患者中，谷氨酸显著富集；在非小细胞肺癌患者中，发生脑转移时 SCFAs 水平降低。此外，微生物代谢物可能通过多种机制影响癌症转移，如 SCFAs 和吲哚衍生物可调节肿瘤微环境（TME），影响免疫反应；LCA 可通过减少血管内皮生长因子（VEGF）的表达来调节血管生成；cadaverine 和 IPA（吲哚丙酸）等代谢物能降低癌症干细胞标志物醛脱氢酶 - 1（ALDH1）的表达，影响癌症干细胞的特性789。
- 微生物代谢物对癌症治疗疗效的影响：人体微生物群对癌症治疗反应有着重要影响。在化疗方面，肠道微生物群可影响药物的毒性和疗效，如肠道细菌的 β- 葡萄糖醛酸酶可将化疗药物伊立替康（irinotecan）的代谢产物 SN38-G 重新转化为活性形式 SN38，导致肠道损伤和腹泻，限制药物疗效；而抑制该酶则可增强伊立替康的治疗效果。在免疫疗法方面，微生物代谢物的作用也不尽相同，butyrate 在不同情况下既可以增强 T 细胞激活，提高免疫检查点阻断（ICB）疗法的疗效，也可能因高系统水平导致免疫抑制，增加调节性 T 细胞（Tregs）水平，降低 ICB 疗效；而 Inosine、IAld 等微生物代谢物则可通过激活相关受体，增强 ICB 疗法的效果101112。
研究结论和讨论部分指出，微生物代谢物在癌症的发生、发展、转移和治疗反应中起着复杂的双重作用，既是癌症发展的促进者，也是潜在的抑制剂。然而，目前该领域的研究仍面临诸多挑战，如体外实验难以模拟生理相关的肿瘤微环境，微生物代谢冗余增加了研究分析的复杂性等。未来，需要进一步开展详细的分子研究，明确微生物代谢物影响癌症的精确机制；开发标准化的实验模型，提高研究的可靠性；开展精心设计的临床试验，将基础研究成果转化为临床实践。通过深入研究微生物代谢物，有望为癌症的预防和治疗开辟新的途径，为改善癌症患者的预后带来新的希望。
