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为探究肠道微生物群对结直肠癌（CRC）进展的影响，研究人员开展相关研究，发现其可通过精氨酸代谢影响 CRC，为防治提供新靶点。
在人体的肠道中，一场悄无声息却关乎生死的 “战争” 时刻都在上演。结直肠癌（Colorectal Cancer，CRC），作为全球范围内常见的癌症，严重威胁着人类健康。据统计，2022 年全球有 1926118 人新确诊 CRC，903859 人因此失去生命 。令人担忧的是，仅有 5%-10% 的 CRC 病例由遗传因素引起，这意味着大部分病例与非遗传因素密切相关，其中肠道微生物群的失衡就是一个关键因素。
以往研究表明，肠道微生物群对 CRC 的发生和发展影响重大。患者的肠道微生物群处于失衡状态，促癌细菌如脆弱拟杆菌、聚酮合酶（PKS）?大肠杆菌和具核梭杆菌大量滋生，而潜在益生菌如罗氏菌或乳杆菌的数量却减少了。不仅如此，肠道微生物群还能产生基因毒性代谢物，直接诱导肿瘤发生；或者改变宿主肠道代谢，加速 CRC 进展。
精氨酸，作为人体生长发育的半必需氨基酸，在 CRC 的发展过程中扮演着复杂的角色。它可以通过多胺合成通路、一氧化氮（NO）合成通路和鸟氨酸循环等途径影响 CRC 进展。精氨酸代谢还能调节肿瘤浸润巨噬细胞的极化，进而影响肿瘤的发展。然而，精氨酸对 CRC 的影响是一把双刃剑，既能促进肿瘤生长，也能抑制肿瘤发生，目前对于是否应给 CRC 患者补充精氨酸尚无定论，关键在于人们尚未充分认识肠道微生物群对肿瘤组织中精氨酸代谢的重要影响。
为了深入探究这一复杂的关系，华中农业大学的研究人员开展了一系列研究，相关成果发表在《Cell Reports》上。这项研究揭示了肠道微生物群与 CRC 进展之间的紧密联系，为 CRC 的防治开辟了新的方向。
在这项研究中，研究人员采用了多种关键技术方法。首先，对 30 例 CRC 患者的正常组织、癌旁组织和癌组织进行 16S rRNA 基因测序，分析肠道微生物群的特征；利用 PICRUSt2 功能预测分析研究肠道微生物群的功能差异；通过 CRISPR-Cas9 基因编辑技术构建相关菌株；建立氧化偶氮甲烷（AOM）/ 葡聚糖硫酸钠（DSS）诱导的 CRC 小鼠模型，探究相关因素对 CRC 进展的影响；运用 RNA 测序分析结肠组织基因表达变化；此外，还通过多种检测方法测定精氨酸和腐胺的浓度，以及利用免疫荧光和 Western blot 检测蛋白表达水平 。
研究人员首先分析了 CRC 患者肠道微生物群的特征。通过 16S rRNA 基因测序发现，癌组织中肠道微生物群的物种丰富度显著降低，而物种均匀度指数显著增加，但多样性无明显变化。b 多样性分析表明，正常组织和癌旁组织的肠道微生物群结构高度相似，癌组织则存在显著差异。进一步研究发现，肿瘤组织中梭杆菌显著富集，而一些潜在的抗癌细菌在正常组织中富集。功能预测分析显示，肿瘤组织中精氨酸和脯氨酸代谢显著减少，且肠道微生物群中精氨酸琥珀酰转移酶（AST）与大肠杆菌丰度呈高度正相关。这一系列结果表明，CRC 患者存在精氨酸代谢网络失衡，肠道微生物群的 AST 通路可能是消耗肠道精氨酸、减少其对 CRC 影响的关键途径。
在探究精氨酸对 CRC 进展的影响时，研究人员给 AOM/DSS 诱导的 CRC 小鼠补充精氨酸。结果发现，无论在诱导早期还是晚期补充精氨酸，都显著加速了 CRC 的进展。研究人员还构建了 AST 基因敲除的大肠杆菌 Nissle 1917（ΔacEcN）菌株，给小鼠灌胃该菌株模拟肠道微生物群 AST 通路受阻的情况。结果显示，ΔacEcN 和精氨酸能协同加速 CRC 进展，而正常 AST 通路的菌株则能抑制精氨酸诱导的 CRC 加速进展，表明 ΔacEcN 是通过 AST 通路影响 CRC 进展的。
研究人员进一步研究了肠道微生物群 AST 通路对肿瘤组织精氨酸代谢的影响。测定小鼠结肠内容物和组织中的精氨酸和腐胺浓度发现，灌胃 ΔacEcN 确实降低了肠道微生物群的精氨酸代谢，增加了结肠内容物中的精氨酸浓度，但由于 CRC 细胞中精氨酸酶（ARG）的上调和鸟氨酸循环受阻，结肠组织中的精氨酸浓度反而降低。RNA 测序结果表明，肠道微生物群 AST 通路受阻可提高肠道细胞的精氨酸转运能力，上调 ARG1、NOS2 和 NOS3 等基因的表达，增强 NO 合成通路和多胺合成通路，进而促进肿瘤血管生成，加速 CRC 进展。
在探究肠道微生物群 AST 通路对肿瘤免疫微环境的影响时，研究人员发现，该通路改变了小鼠结肠组织中多种趋化因子的表达，如 C-X-C 基序趋化因子配体（CXCL）家族和 C-C 基序趋化因子配体（CCL）家族。其中，CCL2 的表达显著增加，它能促进肿瘤中 M2 巨噬细胞的极化，加速 CRC 进展。免疫荧光检测结果显示，补充精氨酸和灌胃 ΔacEcN 可抑制 M1 巨噬细胞极化，诱导 M2 巨噬细胞极化，从而加速 CRC 进展。
研究还发现，肠道微生物群 AST 通路可通过 Wnt 信号通路加速 CRC 进展。与对照组和单独补充精氨酸组相比，补充精氨酸和灌胃 ΔacEcN 的小鼠结肠组织中，Wnt 信号通路相关基因 wnt2、wnt3、wnt5、wnt6、wnt10a 和 wnt16 的表达显著上调，Wnt10a 和 β-catenin 的蛋白表达也明显增加。这表明，精氨酸单独补充不能激活 Wnt/β-catenin 通路，而与 ΔacEcN 联合则能显著激活该通路，加速 CRC 进展。
总的来说，这项研究详细探究了肠道精氨酸代谢网络在 CRC 中的作用和机制，证实了肠道微生物群可通过精氨酸代谢影响 CRC 的进展。这一发现为 CRC 的防治提供了新的潜在靶点，有助于开发更有效的治疗策略。例如，通过调节肠道微生物群，精准地剥夺 CRC 细胞的精氨酸摄取，同时增加肿瘤浸润免疫细胞对精氨酸的摄取，有望增强肿瘤免疫力，抑制 CRC 的发展。不过，研究也存在一些局限性，如未检测 CRC 患者组织中精氨酸和腐胺的浓度，对精氨酸代谢影响 Wnt/β-catenin 通路的具体机制还不清楚，这些都为后续研究指明了方向。未来，随着研究的不断深入，有望为 CRC 的防治带来更多突破，为患者带来新的希望。
