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为探究 FRCs、ECM 和免疫细胞关系，研究人员发现三者相互作用影响免疫，为免疫研究提供新视角。
在人体的免疫系统中，淋巴结（Lymph Node，LN）就像是一座精密的 “免疫城堡”，里面驻扎着各种免疫细胞，时刻保卫着身体的健康。成纤维细胞网状细胞（Fibroblastic Reticular Cells，FRCs）和细胞外基质（Extracellular Matrix，ECM）是这座城堡的重要 “基础设施建设者”。FRCs 能产生 ECM，二者共同构成的网状网络不仅为淋巴结提供了结构支撑，还在免疫反应中发挥着关键作用。然而，目前关于 FRCs、ECM 和免疫细胞之间复杂的相互作用机制，仍有许多未知之处。例如，在免疫反应过程中，ECM 的变化与产生它的 FRCs 之间有怎样的联系？这种联系对免疫功能又会产生何种影响？这些问题就像谜团一样，吸引着科研人员去探索。
为了解开这些谜团，来自阿姆斯特丹大学医学中心（Amsterdam University Medical Center，UMC）等机构的研究人员展开了深入研究。他们的研究成果发表在《TRENDS IN Immunology》上，为我们理解免疫系统的工作机制提供了新的线索。
研究人员主要运用了基因敲除小鼠模型、转录组学分析、免疫荧光显微镜观察、体外细胞培养实验等技术方法。通过构建特定基因敲除的小鼠模型，如 FRC 特异性 Lama4fl/fl小鼠，研究特定基因缺失对 FRCs、ECM 和免疫细胞功能的影响；利用转录组学分析技术，研究在不同生理和病理状态下 FRCs 和免疫细胞的基因表达变化；借助免疫荧光显微镜观察，直观地了解 ECM 成分在淋巴结中的分布和变化情况；开展体外细胞培养实验，在可控环境下研究细胞间的相互作用机制。
1. ECM 和 FRCs 在稳态下的作用
在稳态下，淋巴结起着维持外周免疫耐受的关键作用，这一过程离不开 FRCs 和 ECM。FRCs 是产生 ECM 的主要细胞，不同的 FRCs 亚群能产生不同的 ECM 蛋白。例如，在小鼠淋巴结中，表达瘦素受体（Leptin Receptor，LEPR）的 FRCs 亚群对 ECM 的产生十分重要，当该亚群的 LEPR 信号缺失时，会导致 ECM 异常，表现为 ECM 纤维变薄和足突蛋白（podoplanin）表达减少。
FRCs 通过多种分子来调节网状网络的张力，维持淋巴结的收缩性结构。其中，podoplanin 能促进 RHOA 依赖的肌动蛋白驱动的 FRCs 收缩，进而产生网状网络的张力。而 ECM 形成的管道系统则像一条条 “信息高速公路”，能快速将组织中的信息传递给淋巴结中的免疫细胞，使免疫系统在需要时迅速做出反应。在这个过程中，免疫细胞也并非完全被动，T 细胞可以通过 TNF / 淋巴毒素信号指导 FRCs 构建网状网络，而 FRCs 产生的层粘连蛋白（Laminins）又会影响 T 细胞的功能。比如，层粘连蛋白 α4 在维持免疫耐受中发挥着重要作用，它能抑制 T 细胞激活并促进调节性 T 细胞（Treg）极化。
2. 免疫反应过程中网状网络的变化
当免疫系统受到刺激，如免疫接种后，淋巴结会迅速做出反应。大量免疫细胞涌入淋巴结，导致淋巴结肿大。在这个过程中，FRCs 会先感知到炎症信号，像急性病毒感染时，FRCs 通过 I 型干扰素受体感知信号并被激活。随后，FRCs 会暂时停止 ECM 的产生和沉积，使网状网络松弛，以容纳增多的免疫细胞。
FRCs 与树突状细胞（Dendritic Cells，DCs）之间的相互作用在网状网络的松弛过程中起着关键作用。成熟的 DCs 进入淋巴结后，会通过 CLEC - 2 与 FRCs 上的 podoplanin 结合，这种结合会下调 FRCs 的肌动蛋白收缩性，使 FRCs 伸长，网状网络得以松弛，同时 ECM 管道也会暂时重塑。随着免疫反应的进行，FRCs 会在淋巴毒素 β（LTβ）的作用下增殖，使淋巴结的结构发生改变，以适应免疫反应的需求。
3. ECM 对免疫反应的影响
ECM 不仅是结构支撑，还能直接影响免疫反应。在炎症引起的组织重塑过程中，ECM 的一些成分会被释放出来，发挥免疫调节作用。例如，在小鼠模型中，整个淋巴结的硬度会在免疫反应高峰期增加，T 细胞可以通过机械传感器 YAP 感知 ECM 的硬度变化，进而影响 T 细胞的激活。
ECM 的成分变化也会影响免疫细胞的命运。像层粘连蛋白 α4 在免疫耐受的淋巴结环境中表达较高，但在炎症时表达下降，同时层粘连蛋白 α5 表达增加。这种变化会导致淋巴结管道内的流量增加，促进抗原运输，同时层粘连蛋白 α5 还能促进 T 细胞亚群的分化，如辅助性 T 细胞 1（Th1）、Th2 和 Th17 细胞。此外，特定的层粘连蛋白，如层粘连蛋白 - 523，对 B 淋巴细胞的功能也很重要，它能支持 B 细胞的存活和生发中心（Germinal Center，GC）的形成。
4. 慢性失调免疫反应中的 LN ECM
在一些慢性炎症性疾病和癌症中，淋巴结的 ECM 会发生改变，甚至出现纤维化，这对疾病的进展产生了重要影响。
在类风湿关节炎（Rheumatoid Arthritis，RA）患者的淋巴结中，FRCs 表达的 ECM 成分相关基因显著增加，且这些 FRCs 的收缩功能受损，导致淋巴结难以恢复到稳态。在 1 型糖尿病患者的胰腺淋巴结中，也观察到了 ECM 分子透明质酸的积累。在慢性 HIV - 1 感染中，FRCs 会持续在淋巴结 T 细胞区沉积胶原纤维，导致网状网络纤维化，进而限制 T 细胞获取生存因子 IL - 7，造成 T 细胞耗竭，形成恶性循环。
肿瘤细胞通常会先转移到引流淋巴结，在肿瘤细胞转移前，淋巴结的 ECM 重塑是形成预转移微环境的重要步骤。在癌症患者的转移性淋巴结中，ECM 重塑因子的表达会增强，一些 ECM 蛋白的异常表达还可能作为淋巴结转移的生物标志物。此外，ECM 还能直接为肿瘤细胞的进展和定植提供信号。但目前对于肿瘤微环境中淋巴结 ECM 如何直接调节免疫细胞命运，以及是否能诱导免疫抑制来促进肿瘤免疫逃逸，仍有待进一步研究。
总的来说，这项研究深入探讨了淋巴结中 FRCs、ECM 和免疫细胞之间的复杂相互作用。研究结果表明，它们之间的相互作用在免疫稳态、免疫反应以及疾病进展中都起着至关重要的作用。这为我们理解免疫系统的工作机制提供了更深入的视角，也为未来开发针对免疫相关疾病和癌症的治疗策略提供了潜在的靶点和理论基础。不过，目前仍有许多问题需要进一步研究，比如小鼠和人类淋巴结 ECM 之间的差异、FRCs 调节 ECM 产生的具体机制等。这些未知的领域也为后续的科研工作指明了方向，期待未来能有更多的研究成果，帮助我们更好地理解和调控免疫系统，为人类健康保驾护航。
