新研究揭示了低耐药性抗生素的核心原理

迫切需要了解控制抗生素有效性的基本原则。通过探索这些原理，我们可以为设计未来几代耐药风险较低的抗生素铺平道路。在这项工作中，我们发现抗生素靶向细菌膜，同时抑制额外的细胞途径是减少细菌耐药性的关键。这种合理的双重目标方法为应对最关键的全球卫生挑战之一提供了一个有希望的解决办法。

　　

一项发表在《自然通讯》上的开创性研究揭示了细菌耐药性的新见解，并提出了一种有望最大限度减少耐药性进化的抗生素开发策略。该研究由匈牙利国家研究网络生物研究中心的Csaba Pal博士领导。研究团队证明，一种双重靶向方法——结合膜破坏和另一个关键细胞途径——显著防止了细菌耐药性的发展。

“抗生素耐药性仍然是一个全球性的重大挑战。即使是目前在开发中的抗生素也开始遭遇耐药性，正如我们在最近的两篇出版物中所展示的那样。这凸显了理解决定抗生素有效性的基本原理的迫切需要。通过探索这些原理，我们可以为设计未来几代耐药性风险较低的抗生素铺平道路。在这项工作中，我们深入研究了这些机制，提供了一个潜在的解决方案，以缓解这一日益严重的威胁。”Csaba Pal博士说。

应对全球健康威胁

抗菌素耐药性（AMR）越来越被公认为一场无声的流行病，预计到2050年，每年可能导致多达1000万人死亡。虽然开发针对革兰氏阳性菌的有效抗生素相对简单，但革兰氏阴性菌由于其额外的保护膜阻碍了抗生素的渗透，因此更具挑战性。

关键发现

合理的双重靶向策略：

这种双重靶向方法被称为“双重靶向渗透剂”，在世界卫生组织（WHO）确定的关键病原体中，如大肠杆菌、肺炎克雷伯菌、鲍曼不动杆菌和铜绿假单胞菌，显示出最低水平的耐药性出现。

主要作者Elvin Maharramov解释说：“通过将膜破坏与另一个关键细胞途径相结合，我们可以显著限制细菌耐药性。这表明靶向目标的重要性，与靶向数量同等重要。”

实验室和环境证据：

在实验室进化实验中，双重靶向渗透剂与仅靶向细菌膜的抗生素相比，耐药性水平始终较低。这一组包括最后手段的多粘菌素抗生素及其尚未公布的衍生物SPR206。其他缺乏膜渗透作用的双重靶向抗生素的耐药性水平高达128倍。此外，对于理解现实世界应用至关重要的环境样本显示，与双重靶向渗透剂相关的耐药基因显著减少。值得注意的是，没有检测到针对tridecaptin M152-P3的耐药决定因素，而即使是尚未公开使用的抗生素也已显示出耐药性迹象，这进一步凸显了改进药物设计的迫切需求。

未来框架：

共同主要作者Marton Czikkely评论说：“通过靶向脂多糖（LPS）穿透细菌外膜的抗生素已在临床中长期使用。然而，细菌可以迅速对它们产生耐药性，即使是最后手段的抗生素如粘菌素也是如此。我们的研究提出了一个抗耐药性机制，利用机械敏感通道，如SCH79797靶向mscL。”

这种创新的作用机制可能为开发针对多重耐药革兰氏阴性病原体有效的下一代抗生素铺平道路。

对全球健康的影响

通过证明合理的双重靶向方法可以显著降低耐药性风险，这项研究为抗击AMR提供了新的重要方向。该研究不仅推进了我们对细菌耐药机制的理解，还为开发更安全、更有效的抗生素以保护全球公共健康奠定了基础。