安罗替尼或为 BRAFV600E突变阴性的乳头状颅咽管瘤带来新希望

为探究 BRAFV600E突变阴性（BRAFV600E?）的乳头状颅咽管瘤（PCP）治疗方案，研究发现安罗替尼或有显著疗效。

　　在神秘的人体大脑中，颅咽管瘤（Craniopharyngioma，CP）如同隐藏的 “定时炸弹”，虽多数病理分级为 WHO I 级，却常常 “不安分” 地侵犯下丘脑或垂体腺，引发致命并发症，手术治疗也难以彻底解决问题。其中，乳头状颅咽管瘤（Papillary craniopharyngioma，PCP）更是因其独特的发病机制和病理特征，让医学界为之困扰。以往研究发现，PCP 大多由下丘脑正中隆起处携带 BRAF^V600E突变的 Rax⁺ tanycytes 形成，然而约 10% 的 PCP 却缺失 BRAF^V600E突变。虽然 BRAF^V600E抑制剂在部分 PCP 治疗中取得了成功，但对于 BRAF^V600E?的 PCP，其治疗方案却一直是医学领域的空白，这就像在黑暗中摸索，找不到前进的方向。

为了打破这一困境，南方医科大学南方医院神经外科等多单位的研究人员开展了一项极具意义的研究。他们的研究成果发表在《Acta Neuropathologica Communications》上，为 BRAF^V600E?的 PCP 治疗带来了新的曙光。

研究人员主要运用了以下关键技术方法：首先，对钙化的 PCP 组织进行空间转录组测序（Spatial transcriptome sequencing），探索其细胞亚型和潜在机制；接着，收集 51 例 PCP 肿瘤样本和 17 例牙釉质型颅咽管瘤（adamantinomatous craniopharyngioma，ACP）样本，进行成像、组织学和病理学检测；然后，从 PCP 患者肿瘤组织中提取原代细胞，建立人源 PCP 小鼠模型；最后，对模型小鼠和 BRAF^V600E?的 PCP 患者开展药物治疗试验。

研究结果如下：

1. PCP 细胞新亚型及特征：通过空间转录组测序，在钙化的 PCP 肿瘤组织中确定了 7 个细胞簇，发现 PCP - 2 和 PCP - 3 细胞亚型特异性表达与 ACP 中调节钙化相关的基因 ODAPH 和 BMP2，且各亚型功能独特，如 PCP - 1 亚型高表达 SLPI 保护鳞状上皮结构，PCP - 4 亚型高表达促进细胞黏附和增殖的基因。此外，伪时间分析（Pseudotime analysis）揭示 PCP 亚群在发育过程中存在特定分化轨迹，且部分亚群有向钙化方向分化的潜力，同时证实了钙化促进基因 BMP2、RUNX2 和 ODAPH 在钙化 PCP 中的表达。
2. 钙化 PCP 的特性：对 51 例 PCP 肿瘤样本检测发现，4 例存在影像学可见的钙化，这些钙化 PCP 在成像、组织学和病理学特征上与 ACP 相似，但又具有 PCP 的典型特征，如 Pan - CK 定位于细胞质，β - catenin 定位于细胞膜而非细胞核。值得注意的是，多数钙化 PCP（3/4）的 BRAF^V600E突变呈阴性，提示 BRAF 抑制剂可能对其无效。
3. 小鼠模型的建立与验证：成功建立人源 PCP 小鼠模型，该模型在成像、组织学和肿瘤生物标志物表达方面与人类 PCP 一致。利用此模型研究发现，BRAF 抑制剂维莫非尼（vemurafenib）对 BRAF^V600E?的 PCP 肿瘤治疗效果不佳，而安罗替尼（anlotinib）对 BRAF^V600E?的 PCP 肿瘤有显著治疗效果，可使肿瘤明显缩小。
4. 安罗替尼的临床疗效：基于小鼠模型的研究结果，研究团队对 2 例 BRAF^V600E?的 PCP 患者开展安罗替尼治疗的 1 期临床试验。结果令人振奋，患者接受安罗替尼胶囊治疗 3 个月后，肿瘤基本消失，垂体完好无损，且在停药 24 个月的随访中无肿瘤复发。

研究结论和讨论部分指出，该研究首次揭示了 BRAF^V600E?的 PCP 具有钙化特征，对 BRAF 抑制剂维莫非尼无明显反应，而血管生成抑制剂安罗替尼可能对其有显著治疗效果。这一发现不仅为 BRAF^V600E?的 PCP 患者提供了新的治疗选择，也为后续研究指明了方向。不过，该研究也存在一些局限性，如测序深度受限、样本量较小、无法体外验证伪时间分析结果以及难以明确安罗替尼在人体内的作用机制等。但总体而言，这项研究为攻克 BRAF^V600E?的 PCP 治疗难题迈出了重要一步，期待未来有更多研究能进一步验证和完善这一成果，为患者带来更多希望。