综述：肠道菌群如何通过调节中枢神经系统免疫细胞影响神经退行性疾病

为探究肠道菌群与神经退行性疾病的关系，研究人员以阿尔茨海默病（AD）小鼠模型为对象，发现肠道菌群可影响 AD 病理，或为相关疾病治疗提供新方向。

　　

# 肠道菌群与神经退行性疾病的奇妙关联：探索大脑健康的新钥匙
在当今社会，神经退行性疾病正逐渐成为全球健康的重大挑战。阿尔茨海默病（Alzheimer's disease，AD）作为最常见的神经退行性疾病之一，像一个隐匿的 “大脑杀手”，悄无声息地剥夺着患者的认知能力和生活自理能力。据统计，全球已有超过 5500 万 AD 患者，预计到 2050 年，这一数字将飙升至 1.5 亿。AD 患者的大脑仿佛陷入了一场混乱的 “战争”，淀粉样蛋白 -β（Amyloid-β，Aβ）异常沉积形成斑块，磷酸化 tau 蛋白聚集产生神经原纤维缠结（NFTs），这两大 “元凶” 不断侵蚀着神经元，导致突触退化、神经元大量死亡，进而引发患者记忆、空间定向、语言等认知功能的不可逆衰退。

尽管科学家们对 AD 的发病机制有了一定了解，但 AD 的潜在病因依旧如同迷雾般难以捉摸，目前也缺乏有效的预防和治疗手段。就在这时，一个新兴的研究方向 —— 肠道菌群与神经退行性疾病的关系，逐渐走进了人们的视野。越来越多的证据表明，肠道菌群这个庞大而神秘的 “微生物群落”，或许在 AD 的发生发展过程中扮演着至关重要的角色。那么，肠道菌群究竟是如何影响 AD 的呢？为了解开这个谜团，来自德国弗莱堡大学医学院神经病理学研究所等机构的研究人员展开了深入研究，相关成果发表在《Journal of Neuroinflammation》上。

研究人员采用了多种研究方法来探索肠道菌群与 AD 之间的关系。在动物模型方面，他们选用了多种 AD 小鼠模型，如 APP/PS1、5xFAD 等（这些模型分别模拟了 AD 的不同病理特征），通过对比不同处理组小鼠的表现，观察肠道菌群变化对 AD 相关病理的影响。在分析技术上，运用了基因组测序等手段，来探究基因表达的变化；同时通过检测相关蛋白的表达水平和细胞形态的改变，深入了解肠道菌群影响 AD 的具体机制 。

肠道菌群对 AD 病理特征的影响

研究发现，肠道菌群的变化对 Aβ 沉积有着显著影响。用抗生素（ABX）处理 APP/PS1 小鼠，可减少 Aβ 在海马体和皮层的积累，且这种效果在雄性小鼠中更为明显。在无菌（GF）环境下饲养的 APP/PS1 和 5xFAD 小鼠，其 Aβ 病理也显著减轻；相反，将 GF 小鼠定植上特定的肠道菌群后，Aβ 病理又会加重 。这表明肠道菌群在 AD 早期阶段对疾病的发生有着重要的调节作用。进一步研究发现，肠道菌群的改变并不会影响 APP 的加工过程，但可能通过影响 Aβ 的清除来调节其沉积。例如，GF APP/PS1 小鼠中 Aβ 降解酶 NPE 和 IDE 的水平升高，这或许可以解释为何其 Aβ 病理减轻 。

肠道菌群对中枢神经系统免疫细胞的影响

肠道菌群对中枢神经系统（CNS）免疫细胞的功能影响重大。在不同的 AD 小鼠模型中，肠道菌群的变化会导致小胶质细胞和中枢神经系统相关巨噬细胞（CAMs）的表型改变。在 APP/PS1 小鼠中，ABX 处理减少了斑块相关的小胶质细胞和星形胶质细胞数量，并改变了小胶质细胞的形态；而在 5xFAD 小鼠中，GF 环境下海马体中的小胶质细胞密度和斑块相关小胶质细胞数量增加，且其 Aβ 摄取能力增强 。这说明肠道菌群可以通过调节这些免疫细胞的功能，影响 Aβ 的清除和疾病的发展 。此外，肠道菌群还能影响星形胶质细胞，ABX 处理和 GF 环境会改变 APP/PS1 小鼠中斑块相关星形胶质细胞的数量和形态，且存在性别差异 。

肠道菌群代谢产物的作用

肠道菌群的代谢产物，如短链脂肪酸（SCFAs）和色氨酸衍生物，在 AD 病理过程中发挥着重要作用。研究表明，SCFAs 可以调节小胶质细胞的功能，不同的 SCFAs 在不同的 AD 小鼠模型中有着不同的作用效果。在 APP/PS1 小鼠中，短期补充 SCFAs 会增加 Aβ 斑块负荷，而在 5xFAD 小鼠中，补充乙酸盐则会降低小胶质细胞的 Aβ 摄取能力 。色氨酸衍生的吲哚 - 3 - 乳酸等物质，可通过芳烃受体（AhR）信号通路减少 Aβ 积累和认知障碍，对 AD 起到一定的保护作用 。

肠道菌群与认知功能及外周免疫系统的关系

研究发现，AD 小鼠的肠道菌群组成与野生型小鼠存在差异，且这种差异会影响认知功能。将 5xFAD 小鼠与野生型小鼠共同饲养，会导致野生型小鼠认知功能受损，同时肠道菌群中的 Dubosiella 和 Peptococcaceae 等细菌丰度增加，这些细菌与炎症、tau 磷酸化和 Aβ42 积累相关 。此外，肠道菌群还与外周免疫系统相互作用，影响 AD 的发病机制。临床和动物研究表明，外周免疫系统的失调与 AD 有关，而肠道菌群的变化会改变血清中细胞因子和趋化因子的浓度 。

研究结论与意义

这项研究深入探讨了肠道菌群对神经退行性疾病，尤其是 AD 的影响机制。研究结果表明，肠道菌群可以通过多种途径影响 AD 的病理进程，包括调节 Aβ 沉积、改变中枢神经系统免疫细胞的功能、产生具有生物活性的代谢产物等。这些发现为 AD 的治疗和预防开辟了新的方向，提示通过调节肠道菌群或许可以成为治疗 AD 及其他神经退行性疾病的潜在策略，如利用益生菌、益生元、饮食干预等手段来调整肠道菌群，有望改善患者的病情 。然而，目前研究仍存在一些问题，如肠道菌群与神经退行性疾病之间的因果关系尚未完全明确，不同研究中肠道菌群变化对疾病影响的结果存在差异等，这些都需要未来进一步的研究来解答 。总之，该研究为神经退行性疾病的研究领域注入了新的活力，为后续的研究和治疗提供了重要的理论依据和方向指引。