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研究人员针对 Matrigel 的问题，开展水凝胶对类器官培养影响的研究，发现其可影响细胞生长分化，意义重大。
在生命科学的微观世界里，细胞如同一个个精密的小机器，它们的生长、分化与周围的环境密切相关。细胞外基质（Extracellular Matrix，ECM）作为细胞的 “生活环境”，不仅为细胞提供物理支撑，还传递着各种生化和生物物理信号，对细胞的命运起着关键的调控作用。然而，长久以来，研究人员在探索 ECM 对细胞影响的道路上困难重重。
传统的类器官培养大多依赖一种名为 Matrigel 的支架材料。虽然 Matrigel 被广泛使用，被视为细胞体外生长的 “黄金标准” 支架，但它的成分复杂且不明确。这就好比在研究一场比赛时，赛场的地面材质（Matrigel）成分不明，研究人员很难弄清楚场地特性（ECM 的机械性能）究竟是如何影响运动员（细胞）发挥的，无法精准研究 ECM 的机械性能对类器官行为的影响。因此，寻找一种更理想的材料来模拟 ECM 的机械性能，成为了科研人员亟待解决的问题。
为了攻克这一难题，武汉大学人民医院的研究人员挺身而出。他们开展了一项关于水凝胶刚度和粘弹性对类器官培养影响的研究，相关成果发表在《Molecular Medicine》杂志上。
研究人员在研究过程中运用了多种技术方法。在水凝胶合成方面，根据来源、交联方法和可控机械性能对水凝胶进行分类合成。例如通过调整 PEG（聚乙二醇）浓度、选择不同的光引发剂等手段，制备出具有不同刚度的 PEG 基水凝胶；利用海藻酸钠（Alginate）与其他材料复合、控制海藻酸钠链分子量和钙离子浓度等方法，实现对海藻酸钠水凝胶粘弹性的调控。在类器官培养及研究方面，采用多种类器官模型，如肠道、肝脏、肾脏等类器官，通过观察不同刚度和粘弹性水凝胶培养体系下类器官的生长、分化、形态变化等指标，深入探究水凝胶机械性能对类器官的影响。
可调节刚度水凝胶在类器官中的应用
- 水凝胶的分类：从来源上，水凝胶分为天然、合成以及复合水凝胶。天然水凝胶生物相容性好，但机械性能和降解性不佳；合成水凝胶可大量制备且能分子层面调控，像 PAA（聚丙烯酰胺）水凝胶刚度范围广，适用于多数类器官；复合水凝胶则结合了两者优点。按交联方法，水凝胶有物理和化学凝胶之分，分别通过不同机制提供动态或稳定的机械支持。依据可控机械性能，又可分为传统和可控水凝胶，可控水凝胶能通过多种方式改变刚度，如调整 PEG 浓度等123。
- 对类器官发育的影响：在肠道类器官研究中，不同刚度底物影响其隐窝大小、细胞增殖等行为，1.3kPa 利于集落存活，0.2kPa 更适合隐窝形成，且刚度通过 YAP/Notch 信号通路影响细胞分化。肝脏类器官在合适刚度（1.3kPa）的 PEG 基水凝胶中能有效分化为肝细胞样细胞，过高或过低刚度都会损害类器官形成。肾脏类器官在软凝胶（1kPa）中，肾相关基因表达增强，更有利于生成。此外，在骨、软骨、人类神经管和小脑类器官研究中，不同刚度的水凝胶也对其发育和相关基因表达产生显著影响456。
- 在肿瘤类器官中的应用：在乳腺癌类器官研究中，刚度影响肿瘤生长和药物治疗效果，低刚度水凝胶中肿瘤生长抑制作用较弱，且对药物反应不同。在结直肠癌类器官研究中，发现 2.6kPa 刚度的水凝胶可能为培养患者来源的细胞或组织提供理想的机械环境78。
可调节粘弹性水凝胶在类器官中的应用
- 水凝胶的合成：海藻酸钠水凝胶可通过添加功能纳米颗粒、与其他材料复合、控制分子重量和钙离子浓度等方式来调节性能。肝脏来源的水凝胶（LEM-gel）由脱细胞肝脏组织制备，其粘弹性模量随时间增加，但稳定和特定粘弹性的实现仍面临挑战910。
- 对类器官发育的影响：在肝脏类器官研究中，粘弹性影响其生长、融合和基因表达，较低粘弹性模量（2.3 - 5.9kPa）更有利于肝脏类器官发育。在 hiPSCs（人类多能干细胞）类器官研究中，粘弹性对其活力、凋亡、增殖等无显著影响，但却是管腔形成的关键调节因素。在骨类器官研究中，粘弹性对骨髓间充质干细胞（BMSC）的功能有重要影响，能促进其成骨分化和骨形成111213。
研究人员通过一系列实验研究发现，水凝胶的刚度和粘弹性对类器官的生长、分化和功能有着显著的影响。不同的类器官在特定的水凝胶机械性能环境下，展现出最佳的发育状态。这一研究成果意义非凡。它为理解细胞在不同机械环境下的行为提供了重要依据，有助于深入探究疾病的发生机制。在再生医学领域，有望基于这些发现设计出更有效的生物材料，用于细胞和药物递送、组织修复和再生。同时，为药物研发提供了更精准的体外模型，通过调节水凝胶的机械性能模拟不同组织的生理环境，筛选出更有效的治疗药物。
不过，该研究也面临一些挑战。目前对刚度影响细胞行为的分子机制仍未完全明确；类器官培养的效率和水凝胶的纯度有待提高，污染问题亟待解决；此外，水凝胶的一些特性，如降解产生的细胞毒性等，也需要进一步研究和改进。但这些挑战并不能掩盖该研究的重要价值，它为后续研究指明了方向，激励着科研人员继续探索，不断完善相关技术和理论，为生命科学和健康医学的发展贡献更多力量。
