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为优化分子对接技术，研究人员升级 Gnina 软件，提升其性能，为药物研发提供有力工具。
在药物研发的 “战场” 上，新药物的开发过程就像一场艰难的 “长征”，复杂又耗时。为了找到具有治疗潜力的化合物，科研人员需要评估大量的物质，这不仅成本高昂，而且效率低下。分子对接技术，作为计算机辅助药物设计（CADD）的关键一环，就像是药物研发路上的 “导航仪”，它能通过计算机模拟，预测小分子与蛋白质结合的三维构象，为后续的实验筛选和药物优化提供重要参考。然而，现有的分子对接软件存在诸多不足，比如计算效率不高、模型准确性有待提升等，这就迫切需要一种更强大、更高效的工具来打破这些瓶颈。
匹兹堡大学（University of Pittsburgh）、卡内基梅隆大学（Carnegie Mellon University）、牛津大学（University of Oxford）等机构的研究人员，针对这些问题开展了深入研究，成果发表在《Journal of Cheminformatics》上。他们对开源分子对接软件 Gnina 进行了升级，推出了 Gnina 1.3 版本，为药物研发带来了新的希望。
在研究过程中，研究人员主要运用了以下关键技术方法：一是将深度学习框架由 Caffe 替换为 PyTorch，借助 PyTorch 强大的功能和灵活的特性，提升计算效率并方便后续模型整合；二是在更新的 CrossDocked2020 v1.3 数据集上对卷积神经网络（CNN）评分函数模型进行重新训练，提高模型质量；三是利用知识蒸馏（KD）技术，将多个 “教师” 模型的知识浓缩到一个 “学生” 模型中，减少计算负担的同时维持模型性能；四是为软件添加了共价对接功能，拓展了软件的应用范围 。
下面来看看具体的研究结果：
- Torch 性能：研究人员对 Gnina 的 CNN 模型进行了基准测试，发现将 Caffe 模型替换为 PyTorch 实现的相同模型后，在仅使用 CPU 的模式下，平均对接时间从 129 秒大幅缩短至约 30 秒，且对接姿势预测性能不受影响。这得益于 PyTorch 对多进程的更好支持，在多核心系统中，性能提升可能更显著。
- 更新模型：
- 姿势预测：研究人员通过重新对接和交叉对接两项任务来评估更新模型的性能。重新对接是将配体从复合物结构中移除后再重新对接，交叉对接则模拟真实情况，将配体对接至非同源受体。结果显示，所有重新训练的模型在交叉对接时姿势排名更准确，但重新训练的 redock_default2018 模型在重新对接时姿势排名表现与之前相近。通过知识蒸馏得到的模型虽不如完整的集成模型，但优于单个未蒸馏模型。新的 Gnina 1.3 默认集成模型在交叉对接时，Top1 指标从 37% 提升至 40%，且仅使用 CPU 时平均时间为 23 秒，比 1.0 版本更快。此外，1.3 版本新增的 “fast” 单模型在交叉对接时 TopN 指标仅略有下降，但速度大幅提升，平均仅需 16 秒，与使用 Vina 经验评分函数和使用 GPU 的速度差距极小。
- 虚拟筛选：在 DUD-E 基准测试中，Gnina 1.3 在虚拟筛选方面总体表现优于 1.0 版本。其接收者操作特征曲线下面积（AUC）中位数从 0.75 提升至 0.78，1% 富集因子（EF1%）经归一化后（nEF1%）中位数从 0.25 提升至 0.27，在 102 个靶点中有 68 个靶点的性能得到改善。而 1.3 版本的 “fast” 单模型 AUC 与 1.0 版本相当，但富集因子较差。
- 共价对接：研究人员使用 207 个复合物的基准数据集对 Gnina 1.3 的共价对接功能进行评估。在不同条件下，Gnina 的成功率在 36.2% - 66.6% 之间。使用 Vina 评分函数时，性能明显优于使用 CNN 评分函数，这是因为 CNN 模型未在共价复合物上训练。不过，在该基准测试中，不使用共价对接而仅使用 CNN 评分的效果优于使用 Vina 评分。总体而言，使用 Vina 评分时，Gnina 1.3 的共价对接性能与当前最先进水平相当，但未超越。
研究结论和讨论部分指出，Gnina 1.3 在多个方面对原软件进行了改进。切换到 PyTorch 框架不仅降低了计算成本，还便于与新的深度学习方法集成；重新训练的 CNN 评分函数在交叉对接任务中表现更优，虽然在重新对接任务中性能略有下降，但考虑到药物发现中交叉对接的重要性，这一策略是合理的；知识蒸馏技术的应用使得筛选速度大幅提升，能够更高效地筛选超大化合物库。此外，研究人员还计划在未来为 Gnina 添加对非网格模型的支持，并整合新的深度学习采样方法，进一步提升其性能。
Gnina 1.3 的出现，为药物研发领域带来了更高效、更准确的分子对接工具，为未来的药物研发工作奠定了坚实基础，有望加速新型药物的开发进程，为人类健康事业做出更大贡献。
