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为评估 PD-1/PD-L1 抑制剂治疗自然杀伤 / T 细胞淋巴瘤（NKTCL）的疗效与安全性，研究人员进行单臂荟萃分析，发现该抑制剂有前景，联合治疗效果更佳。
自然杀伤 / T 细胞淋巴瘤（NKTCL）是一种罕见且侵袭性的非霍奇金淋巴瘤，与爱泼斯坦 - 巴尔病毒（Epstein–Barr virus）感染有关，具有明显的地域和种族倾向，主要影响东亚和拉丁美洲人群，常累及结外部位 。虽然基于天冬酰胺酶的化疗和标准放疗显著改善了 NKTCL 患者的预后，尤其是早期患者，但晚期患者的临床结局仍然不佳，5 年生存率仅 30 - 40% 。而且，超过 10% 的 NKTCL 患者对天冬酰胺酶疗法原发性耐药，复发率高。对于复发或难治性 NKTCL 患者，中位生存期仅 6.4 个月。因此，迫切需要创新合理的治疗方法。
近年来，免疫检查点抑制剂（ICIs）等小分子靶向疗法和细胞疗法为复发 / 难治性 NKTCL 患者带来了希望。其中，PD-1 和 PD-L1 是最常见的免疫检查点。然而，并非所有患者对 ICIs 都有良好反应，不同研究中 PD-1/PD-L1 表达与治疗反应的关系也存在争议。四川大学华西医院的研究人员为了明确患者是否能从使用 PD-1/PD-L1 抑制剂中获益，开展了一项全面的系统评价和荟萃分析，评估 PD-1/PD-L1 抑制剂单药或联合治疗在 NKTCL 患者中的疗效和安全性，相关研究成果发表在《BMC Cancer》上。
研究人员为开展此项研究，运用了多种关键技术方法。首先，在文献检索方面，系统全面地搜索了外文数据库（PubMed、Embase、Web of Science 和 Cochrane Library）、中文数据库（CNKI 和万方），还检索了 clinicalTrial.gov、学位论文数据库和灰色文献，不限语言，以获取尽可能多的相关研究资料。其次，依据严格的纳入和排除标准筛选研究，纳入诊断为原发性或复发性 NK/T 细胞淋巴瘤患者，接受 PD-1/PD-L1 抑制剂单药或联合治疗，研究类型为随机对照试验、前瞻性临床试验或回顾性研究且有客观缓解率（ORR）、总生存期（OS）和无进展生存期（PFS）等结局指标的研究；排除其他类型患者、细胞和动物研究、综述、病例报告、社论以及未提供确切结局数据的研究。最后，采用随机效应模型进行统计分析，计算合并的 ORR、OS、PFS 和治疗相关不良事件（AEs），通过亚组分析探索异质性来源，进行敏感性分析评估数据稳定性，利用漏斗图评估发表偏倚。
研究结果如下：
- 研究选择和特征：综合搜索七个数据库共获得 1079 条记录，经筛选最终纳入 13 项单臂研究，共 460 例患者。这些研究均在 2021 - 2024 年发表，12 项为前瞻性临床试验，1 项为回顾性病例系列研究。样本量最大 80 例，最小 16 例。多数研究仅报告研究者评估的缓解率，部分研究使用不同的 PD-1/PD-L1 抑制剂单药或联合化疗、组蛋白去乙酰化酶抑制剂（HDACi）治疗，还有研究分析了 PD-L1 或 PD-1 表达与治疗反应的关系。
- 疗效评估：
- OS 评估：合并 1 年 OS 为 67%（95% CI：47 - 87%），2 年 OS 为 47%（95% CI：24 - 69%）。亚组分析显示，新诊断患者的 1 年 OS 优于复发 / 难治性患者（91% vs. 61%）。
- ORR 评估：11 项研究记录了治疗缓解率，采用随机效应模型分析显示存在显著异质性（I2=91.3%，P<0.001），合并 ORR 为 62%（95% CI：48 - 76%）。亚组分析发现，PD-1 抑制剂单药治疗患者的合并 ORR 为 50%，PD-L1 抑制剂单药治疗为 43%，PD-1/PD-L1 抑制剂联合化疗的合并 ORR 为 82%，联合 HDACi 的合并 ORR 为 77%。复发或难治性疾病患者中，联合治疗组的 ORR 高于单药治疗组（79% vs. 47%）。
- PFS 评估：1 年 PFS 率为 66%（95% CI：48 - 84%），2 年 PFS 率为 59%（95% CI：34 - 84%），合并中位 PFS 为 2.06 个月（95% CI：1.21 - 2.91）。亚组分析表明，PD-1/PD-L1 抑制剂单药治疗患者的 1 年 PFS 率为 30%，显著低于联合治疗患者。联合化疗的 1 年 PFS 为 74%，联合 HDACi 的 1 年 PFS 为 91%。复发 / 难治性 NKTCL 患者中，联合治疗组的 1 年 PFS 率也高于单药治疗组（71% vs. 30%）。
- 不良事件：7 项研究报告了治疗相关不良事件总数，合并所有级别 AE 为 86%（95% CI：79 - 93%），9 项研究纳入 3 级及以上 AE，合并 AE≥3 级的发生率为 29%（95% CI：22 - 36%）。常见的血液学 AE 是白细胞减少，发生率为 55%；非血液学 AE 中最常见的是低白蛋白血症，发生率为 70%。3 级及以上血液学 AE 中最常见的是中性粒细胞减少，常见的 3 级及以上非血液学 AE 有肝转氨酶升高和高血糖。5 项研究报告了免疫相关不良事件，所有级别 irAEs 的合并发生率为 37%，最常见的是甲状腺功能减退，发生率为 28%。亚组分析显示，联合治疗组与单药治疗组在 AE 发生率上存在差异，联合治疗组白细胞减少、肝转氨酶升高和厌食的发生率更高，但高血糖发生率较低。
- 敏感性分析和发表偏倚：敏感性分析使用固定效应模型得出了相应结果。ORR 的漏斗图对称，Egger 检验（P=0.12）和 Begg 检验（P=0.161）表明无发表偏倚，但因纳入研究数量少，无法评估其他合并结局的发表偏倚。
研究结论和讨论部分指出，该研究证实了 PD-1/PD-L1 抑制剂在 NKTCL 患者中的良好疗效和广阔前景。联合化疗或西达本胺（chidamide）的治疗方案在复发 / 难治性 NKTCL 患者中展现出卓越的临床疗效 。同时发现，PD-1 抑制剂单药治疗似乎比 PD-L1 抑制剂单药治疗疗效稍好，但潜在机制有待进一步探索。此外，治疗反应率与患者的部分临床特征无关，PD-L1 和 PD-1 表达对临床反应的预测价值也需在更大的患者队列中研究。不过，该研究也存在一些局限性，如缺乏随机对照试验、纳入研究均为单臂设计、亚组分析无法解释所有异质性来源以及中位 PFS 数据有限等。因此，未来需要大规模、高质量的随机对照试验来验证 PD-1/PD-L1 阻断联合治疗的前景，从而选择最佳治疗方案。
