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为探究 CD146 对肝癌干细胞（CSCs）的调控作用，研究发现其通过 JAG2-NOTCH 信号通路发挥作用，或为 HCC 治疗提供新策略。
肝癌，作为全球范围内严重威胁人类健康的恶性肿瘤，一直是医学研究的重点对象。它是原发性肝癌的主要病理类型，在全球癌症发病率中位居第六，癌症相关死亡率排名第三，在中国更是第二大常见恶性肿瘤，仅 2020 年就有超过 30 万例肝癌死亡病例。目前，手术切除是肝癌的一种治疗选择，但令人沮丧的是，肝癌患者术后 5 年复发率高达 70%，而且复发往往伴随着极差的预后。
这背后的 “罪魁祸首” 之一，就是癌症干细胞（CSCs）。它们如同肿瘤中的 “种子”，具有自我更新、无限增殖和致瘤的特性，对肿瘤的发生、耐药、转移和复发都起着关键作用。因此，找到参与调控肝癌干细胞干性的分子和机制，成为了攻克肝癌治疗难题的关键突破口。
基于这样的背景，苏北人民医院、海军军医大学（第二军医大学）等机构的研究人员开展了一项关于 “CD146 regulates the stemness and chemoresistance of hepatocellular carcinoma via JAG2-NOTCH signaling” 的研究。该研究成果发表在《Cell Death and Disease》上，为肝癌的治疗带来了新的曙光。
在这项研究中，研究人员使用了多种关键技术方法。他们收集了 101 例肝癌患者的样本（来自上海东方肝胆外科医院），并培养了多种人肝癌细胞系。实验采用定量实时 PCR（Quantitative real-time PCR）技术检测基因表达水平，用 Western 印迹（Western blotting）分析蛋白表达情况，通过慢病毒感染（Lentivirus production and infection）构建稳定表达细胞系，利用免疫组化（IHC staining）对组织中的蛋白进行定位和半定量分析，还进行了细胞球形成实验（Sphere formation assays）评估细胞的自我更新能力等。
研究结果如下：
- CD146 在肝癌干细胞中高表达：通过分析 TCGA 数据库、检测肝癌组织样本以及对比肝癌细胞系的成球细胞和贴壁细胞，发现 CD146 与肝癌干细胞相关基因正相关，且在肝癌干细胞中高表达，CD146+细胞的成球效率也更高。
- CD146 过表达促进肝癌细胞干性：在 CSQT-2 细胞中过表达 CD146，发现其能显著提高干性相关基因的转录水平，增强细胞的自我更新能力，使细胞对顺铂的耐药性增强，在体内也能促进肿瘤生长。
- CD146 敲低抑制肝癌细胞干性：在 PLC/PRF/5 和 Huh7 细胞中敲低 CD146，干性相关基因表达下降，细胞的自我更新能力减弱，对顺铂更敏感，在体内实验中，肿瘤形成能力和干细胞比例都显著降低。
- CD146 通过上调 JAG2 激活 Notch 信号通路：研究发现 Notch 信号通路与 CD146 相关性最强，过表达 CD146 可上调 JAG2 等 Notch 信号通路相关基因和蛋白的表达，敲低则相反。进一步实验证实，JAG2 过表达可恢复敲低 CD146 导致的 Notch 信号通路活性下降，且 JAG2 可能正向调节 CD146。此外，研究还发现 CD146 可能通过激活 NF-κB 信号通路来上调 JAG2。
- CD146 与肝癌患者预后相关：分析数据库发现，CD146 与 Notch 信号通路基因正相关，CD146highJAG2high的患者总生存期和无病生存期更差，提示同时靶向 CD146 和 JAG2 可能是肝癌的一种治疗策略。
研究结论和讨论部分指出，CD146/NF-κB/JAG2 信号通路在调节肝癌细胞干性中起着积极作用，这一发现为肝癌的临床治疗提供了新的潜在靶点和治疗策略。尽管目前仍有一些机制尚未完全明确，如 CD146 如何上调 JAG2 的具体过程，但该研究为后续深入探究肝癌的发生发展机制以及开发新的治疗方法奠定了重要基础，有望在未来改善肝癌患者的预后，提高他们的生存质量和生存率。
