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研究针对精神疾病相关问题，探究孕期感染和青春期应激对小鼠影响，发现二者协同影响小脑认知，有重要意义。
在神经科学与精神疾病研究领域，精神障碍如同神秘而棘手的谜题，严重干扰着人们的思维、情感和行为。大量研究表明，感染和社会挫败应激等累积免疫激活会增加患精神分裂症等精神疾病的风险。小胶质细胞作为大脑中的重要免疫细胞，其在大脑中的异常变化被视为精神障碍以及神经退行性疾病的关键发病机制之一。然而，尽管在精神疾病患者和相关动物模型中观察到小胶质细胞的形态和基因表达有所改变，但其反应性与神经、认知功能障碍之间的关系却如同隐藏在迷雾之中，尚未完全明晰。
与此同时，小脑在精神障碍中的潜在作用逐渐受到关注。传统观念里，小脑主要负责运动协调、运动学习和时空预测。但近年来的研究发现，小脑功能障碍与认知缺陷及精神障碍存在关联。在小脑的早期发育过程中，小胶质细胞参与清除死亡神经元和多余突触，不过，小胶质细胞对应激反应的性别特异性差异以及炎症应激对小脑的慢性影响仍有待深入探索。
为了揭开这些谜团，来自京都大学、大阪关西医科大学、中国中医科学院等多个研究机构的研究人员展开了深入研究。他们的研究成果发表在《Communications Biology》上，为我们理解精神疾病的发病机制带来了新的曙光。
研究人员在此次研究中运用了多种关键技术方法。在动物模型构建方面，通过对怀孕小鼠注射聚肌苷酸 - 聚胞苷酸（poly (I:C)）构建孕期免疫激活（MIA）小鼠模型，对雄性小鼠进行重复社会挫败应激（RSDS）实验，模拟人类面临的应激情况。在检测分析技术上，采用成像质谱细胞术（IMC）和单细胞蛋白质组学技术，从分子层面深入探究细胞的变化；利用免疫组织化学方法，直观观察细胞和组织的形态及标记物表达；借助电生理记录、fMRI 等技术，研究神经功能和大脑活动。此外，还获取了人类尸检大脑样本和多种小鼠品系作为样本来源进行对比研究。
研究结果主要如下：
- 小胶质细胞增殖和形态改变：研究人员构建了 MIA、RSDS 及二者结合（2HIT）的小鼠模型。结果发现，雄性 2HIT 小鼠在青春期（4 周龄）接受 RSDS 时，易感性显著增加。在小胶质细胞方面，2HIT 小鼠小脑的小胶质细胞密度在 5 周龄和 9 周龄时明显上升，且增殖标记物 Ki - 67 阳性的小胶质细胞增多，凋亡标记物 Cleaved - Caspase3 阳性的小胶质细胞在 9 周龄时也有所增加，表明小胶质细胞更新加快。同时，2HIT 小鼠小脑中 Iba1+小胶质细胞的分支减少，形态发生改变，而这种变化可通过小胶质细胞替换恢复至正常水平123。
- 应激相关小胶质细胞 / 巨噬细胞的出现：运用 IMC 和单细胞蛋白质组学技术，研究人员在 2HIT 小鼠的小脑发现了独特的免疫细胞，将其命名为应激相关小胶质细胞 / 巨噬细胞（SAMs）。这些细胞表达 MHC II 类、IL6ST、TREM2 等多种特殊分子，且在空间上与血管紧密相关。进一步分析发现，MIA 可能使幼稚小胶质细胞和 proSAMs 致敏，后续的 RSDS 则促进它们向成熟 SAMs 转变456。
- 神经元功能和结构受损：2HIT 小鼠的小脑浦肯野细胞（Purkinje cell）数量减少，轴突密度降低，且神经元的内在兴奋性减弱，动作电位的相关参数发生改变。通过静息态 fMRI 分析发现，2HIT 小鼠小脑与中脑、前额叶皮层等区域的功能连接性下降，大脑网络出现异常。此外，2HIT 小鼠的轴突结构和髓鞘也发生变化，如轴突直径和 g - 比值减小789。
- 行为异常及改善：行为学测试显示，2HIT 小鼠存在多种行为缺陷，包括社交回避、运动协调能力下降、焦虑增加、感觉运动门控受损等。不过，通过小胶质细胞替换或小脑特异性小胶质细胞清除，可以改善这些行为异常，表明小胶质细胞在其中起着关键作用101112。
在研究结论与讨论部分，此次研究具有多方面的重要意义。研究首次成功构建雌性 2HIT 小鼠模型，并发现雌性小鼠对压力积累的抵抗力更强，这暗示小脑小胶质细胞在应对 2HIT 压力时可能存在性别差异，但具体机制尚待进一步研究。研究还表明，小脑对 E12.5 时的 MIA 暴露较为敏感，MIA 和 RSDS 协同作用可诱导 SAMs 分化，其相关分子信号通路可能参与小脑病理生理过程。此外，2HIT 小鼠的浦肯野细胞兴奋性降低、数量减少，可能导致认知 - 行为异常。而针对小脑异常小胶质细胞 / 巨噬细胞的干预措施能够减轻细胞损伤，为治疗复杂炎症应激相关疾病提供了新的潜在方向。不过，该研究也存在一定局限性，例如小胶质细胞替换实验仅在部分阶段进行，未对已建立的表型进行挽救；小脑特异性小胶质细胞清除实验仅在雄性小鼠中开展，未考虑雌性小鼠动情周期对实验结果的影响等。但总体而言，这项研究为深入理解精神疾病的发病机制提供了重要依据，为未来相关疾病的治疗和干预开辟了新的道路。
