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为探究肌萎缩侧索硬化症（ALS）病因，研究人员利用 Mendelian 随机化方法，发现 19 种相关血浆蛋白，为治疗提供方向。
肌萎缩侧索硬化症（Amyotrophic lateral sclerosis，ALS），也被称为渐冻症，是一种令人恐惧的神经退行性疾病。患者的大脑和脊髓中的运动神经元会逐渐退化，就像身体里的 “指挥中心” 失灵了一样，导致肌肉逐渐萎缩、无力，最后连最基本的行走、说话、吞咽都变得异常困难，甚至呼吸也会受到威胁。全球每年每 10 万人中就有两到三人被诊断出患有 ALS，而且男性的患病率更高。更糟糕的是，由于缺乏有效的早期诊断方法，很多患者在出现症状一年后才被确诊，此时病情往往已经进展到较为严重的阶段，治疗难度大大增加。目前，ALS 的病因和发病机制还不明确，虽然已经知道一些基因与它有关，但针对这些靶点开发的药物大多效果不佳，这让无数患者和家属陷入困境。
为了攻克这一难题，广西医科大学第一附属医院等机构的研究人员开展了一项重要研究，相关成果发表在《BMC Neurology》杂志上。他们希望通过研究找到与 ALS 相关的关键血浆蛋白，为疾病的诊断和治疗提供新的方向。
在这项研究中，研究人员主要采用了 Mendelian 随机化（MR）方法。该方法利用遗传变异作为工具变量，来推断暴露因素（如血浆蛋白水平）与疾病（如 ALS）之间的因果关系，能有效减少传统观察性研究中的混杂偏倚。研究数据来自 IEU OpenGWAS 项目中公开的全基因组关联研究（GWAS）数据，涉及 80,610 名欧洲血统的个体，其中包括 20,806 名 ALS 患者和 59,804 名对照。血浆蛋白定量性状位点（pQTL）数据则来自 Ferkingstad 等人 2021 年的研究，该研究在 35,559 名冰岛人中检测了 4,907 种血浆蛋白。
研究结果主要有以下几个方面：
- 与 ALS 相关的血浆蛋白：经过严格筛选，最终 1250 种血浆蛋白被纳入 MR 分析。结果发现，491 种血浆蛋白可能与 ALS 有关，其中 95 种是潜在风险因素，396 种是潜在保护因素 。进一步分析发现 19 种血浆蛋白与 ALS 显著相关，如 C1QC、UMOD 等蛋白与疾病风险呈正相关，而 ADPGK、BTNL9 等蛋白则呈负相关。此外，反向 MR 分析表明，ALS 与 ADPGK 和 ADGRF5 的表达呈负相关。
- 基因本体（GO）和 KEGG 通路富集分析：对正向 MR 研究中发现的阳性血浆蛋白基因进行 GO 分析，结果显示这些基因在细胞成分、分子功能和生物过程等多个方面存在显著富集，如参与细胞外基质组织、趋化作用等过程。KEGG 通路分析则发现，这些蛋白显著富集在 PI3K - Akt 信号通路、细胞因子 - 细胞因子受体相互作用、轴突导向等信号通路中。
研究结论和讨论部分指出，该研究发现了 19 种与 ALS 相关的新型血浆蛋白，并通过 GO 和 KEGG 分析揭示了它们参与的重要生物过程和信号通路。这不仅增进了人们对 ALS 病理生理学的理解，还为疾病的诊断和治疗提供了潜在的生物标志物和治疗靶点。例如，C1QC 作为补体系统的一部分，其表达上调可能提示抑制补体信号通路是一种潜在的治疗策略；ADPGK 与 ALS 存在双向因果关系，有望成为未来治疗 ALS 的重要靶点。
不过，该研究也存在一些局限性。研究对象均为欧洲血统人群，可能存在种族差异导致的偏差；使用的公开数据集存在信息不全面的问题；MR 研究的结果还需要进一步的临床和实验研究来验证。
尽管如此，这项研究仍然意义重大。它为 ALS 的研究开辟了新的方向，后续研究可以在不同种族人群中验证这些发现，并通过体内外实验深入探究这些蛋白在 ALS 发病机制中的具体作用，为开发更有效的治疗方法、改善患者的预后和生活质量带来了新的希望。
