乳腺癌研究新突破：靶向 ADSL 调控 STING 通路提升免疫治疗效果

为探究高侵袭性肿瘤抑制 cGAS–STING 通路机制，研究发现 ADSL 影响 STING 激活，可改善免疫治疗。

　　极具侵袭性的肿瘤通过抑制环鸟苷酸 - 腺苷酸合成酶 - 干扰素基因刺激蛋白（cGAS–STING）通路来实现免疫逃逸，然而这背后的具体机制却一直是个谜。研究发现，缺氧能够强烈激活正常乳腺上皮细胞中的 STING，但对乳腺癌细胞却没有这样的效果。从机制上讲，腺苷琥珀酸裂解酶（ADSL）作为从头合成嘌呤的关键代谢酶，在乳腺癌组织中高表达。在缺氧激活的 IKKβ 作用下，ADSL 的 T₃₅₀位点发生磷酸化。磷酸化的 ADSL 会在内质网处与 STING 相互作用，ADSL 产生的富马酸会结合到 STING 上，这就阻碍了环磷酸鸟苷 - 腺苷酸（cGAMP）与 STING 的结合，进而抑制了 STING 的激活，以及后续由干扰素调节因子 3（IRF3）依赖的细胞因子基因表达。破坏 ADSL 与 STING 的结合，可以促进 STING 激活，抑制肿瘤生长。值得注意的是，使用 ADSL 内质网易位阻断肽联合抗程序性死亡受体 1（PD-1）抗体进行治疗，能够对肿瘤生长产生叠加抑制效果，同时显著增强免疫反应。此外，ADSL 的 T₃₅₀磷酸化水平与 STING 激活水平呈负相关，并且可预示乳腺癌患者的不良预后。这些研究结果突出了代谢产物富马酸在抑制 STING 激活中的关键作用，还揭示了通过靶向 ADSL 的非经典功能介导的 STING 抑制，来改善免疫检查点治疗的新策略。