Nature Genetics：肿瘤转录组架构揭示合成致死相互作用

为探究肿瘤细胞耐受肿瘤抑制基因（TSG）缺失的机制，研究人员整合多组学数据，发现转录组缓冲现象，为癌症治疗提供新思路。

　　

肿瘤，这个词如同高悬在人类健康头顶的达摩克利斯之剑，时刻威胁着生命的安全。在肿瘤的发生发展过程中，肿瘤抑制基因（Tumor Suppressor Gene，TSG）的缺失扮演着极为关键的角色。TSG 就像是细胞生长的 “刹车”，一旦它缺失，细胞就可能像脱缰的野马般疯狂增殖，进而引发肿瘤。然而，肿瘤细胞在 TSG 缺失的情况下，依然能够维持生长和存活，这背后的机制一直是科学界亟待解开的谜团。同时，合成致死（Synthetic Lethality）作为一种极具潜力的肿瘤治疗策略，虽然在临床前模型中展现出了一定的效果，但在实际临床应用中却面临诸多挑战，其中关键的一点就是缺乏有效的预测生物标志物，难以确定哪些患者能真正从合成致死治疗中获益。

为了深入探究这些问题，来自英国的研究人员开展了一项意义重大的研究。该研究成果发表在《Nature Genetics》杂志上。研究人员整合了超过 9000 例癌症的分子分析数据和合成致死筛选数据，旨在揭示肿瘤细胞在 TSG 缺失情况下的生存机制，以及合成致死效应在临床中的实际应用价值。

在这项研究中，研究人员运用了多种关键技术方法。首先，通过 CRISPR-Cas9 扰动筛选技术，在肿瘤细胞系中识别与 TSG 缺陷相关的合成致死基因。其次，对大量肿瘤样本进行全基因组分子分析，包括 RNA 测序（RNA-seq）、DNA 拷贝数分析等，获取肿瘤样本的分子特征。此外，还利用了多个公开的肿瘤数据集，如 TCGA（The Cancer Genome Atlas）数据库、SCAN-B 乳腺癌研究数据集等，这些数据集包含了丰富的临床信息和分子数据，为研究提供了坚实的数据基础。

研究结果主要体现在以下几个方面：

1. 转录组缓冲现象普遍存在：研究人员发现，肿瘤细胞会通过过度表达合成致死伙伴基因来补偿 TSG 的缺失，这种转录组缓冲现象在多种 TSG 和癌症组织类型中广泛存在。例如，在 RB1 转录共抑制因子 1（RB1）、E-cadherin（CDH1）、磷酸酶和张力蛋白同源物（PTEN）等 TSG 缺陷的癌症中，大量合成致死基因被上调。这表明肿瘤细胞利用了独特的转录调控过程来维持在 TSG 缺陷环境下的适应性。

2. 合成致死基因在 BRCAness 癌症中的作用：在 BRCAness 癌症（即具有与 BRCA1/2 基因缺失相似表型的癌症）中，BRCA1/2 合成致死基因的表达与临床结果相关。研究人员通过对 SCAN-B 乳腺癌研究数据的分析发现，23% 的 BRCA1/2 合成致死基因在同源重组缺陷（HRD）的三阴性乳腺癌（TNBC）中表达升高。并且，这些合成致死基因在 HRD 突变、HRD 甲基化和 HRD 其他亚型的癌症中也呈现高表达，这意味着 BRCA1/2 合成致死相互作用可能在 HRD + 癌症中发挥作用，即使在没有已知 HR 基因缺陷的情况下也是如此。

3. 转录组缓冲与合成致死效应的关系：研究表明，表现出转录组缓冲的合成致死基因代表了更强的合成致死效应。通过基因集富集分析（GSEA）发现，在 HRD 或 RB1 缺陷的癌症中，由同时通过同源和非同源筛选鉴定出的合成致死基因，其在肿瘤中高表达的比例更高。这一结果为筛选更有效的合成致死靶点提供了重要依据。

4. 合成致死基因表达可预测患者预后和治疗反应：基于研究结果，研究人员构建了一个由 73 个 BRCA1/2 合成致死基因组成的合成致死元基因（SLM）。在多个乳腺癌数据集的分析中发现，该 SLM 高表达组与更好的总生存期（OS）、更长的无侵袭性疾病生存期（IDFS）和更大的无远处复发生存期（DRFI）相关。在新辅助化疗的临床研究中，该 SLM 还能预测患者的病理完全缓解（pCR）情况，这表明其具有作为预测生物标志物的潜力，能够帮助医生更好地选择适合合成致死治疗的患者。

研究结论和讨论部分强调了这些发现的重要意义。首先，转录组缓冲现象的发现为理解肿瘤细胞如何耐受 TSG 缺失提供了新的视角，部分解释了癌症的转录组架构。其次，这些发现有助于更精准地选择合成致死治疗的靶点，为药物研发提供了方向。例如，那些在肿瘤中表现出转录组缓冲的 TSG 和合成致死基因的相互作用关系，可能是药物研发的重点关注对象。此外，通过整合对 TSG 缺陷的评估和合成致死基因高表达等缓冲效应的测量，有望开发出更有效的预测生物标志物，提高合成致死治疗的针对性和有效性。最后，研究还发现，在 TSG 既未缺失也未突变的癌症中，某些合成致死基因的高表达可能暗示了 TSG 的功能缺陷，这为拓展合成致死治疗在 “表型拷贝” 癌症中的应用提供了可能。

总的来说，这项研究为癌症治疗开辟了新的道路，为未来更精准、更有效的癌症治疗策略的开发奠定了坚实的基础。不过，研究也存在一定的局限性，例如部分分析使用的肿瘤细胞系和肿瘤样本数量相对较少，可能影响统计效力。未来还需要进一步的研究来验证和拓展这些发现，以实现合成致死治疗在临床中的广泛应用，为癌症患者带来更多的希望。