长读 RNA 测序构建小胶质细胞基因组图谱，揭示神经退行性疾病遗传关联

为解决小胶质细胞剪接遗传效应鉴定难题，研究人员开展相关研究，构建 isoMiGA，发现新关联，意义重大。

　　

作者： Jack Humphrey, Erica Brophy, Roman Kosoy, Biao Zeng, Elena Coccia, Daniele Mattei, Ashvin Ravi, Tatsuhiko Naito, Anastasia G. Efthymiou, Elisa Navarro, Claudia De Sanctis, Victoria Flores-Almazan, Benjamin Z. Muller, Gijsje J. L. J. Snijders, Amanda Allan, Alexandra Münch, Reta Birhanu Kitata, Steven P. Kleopoulos, Stathis Argyriou, Periklis Malakates, Konstantina Psychogyiou, Zhiping Shao, Nancy Francoeur, Chia-Feng Tsai, … Towfique Raj

期刊： Nature Genetics (2025)

摘要：
小胶质细胞是中枢神经系统的先天免疫细胞，其遗传背景与多种神经退行性疾病相关。在人类小胶质细胞中绘制基因表达的遗传图谱已识别出多个与疾病相关遗传变异相关的小胶质细胞特异性调控元件。然而，由于短读长测序的限制，识别剪接的遗传效应具有挑战性。在此，作者介绍了以亚型为中心的小胶质细胞基因组图谱（isoMiGA），该图谱利用长读长RNA测序鉴定了35,879个新的小胶质细胞亚型。发现这些亚型参与刺激反应和脑区特异性。

在来自391名供体的555个人类小胶质细胞短读长RNA测序样本的多祖先荟萃分析中量化了已知和新亚型的表达，并发现了与阿尔茨海默病和帕金森病遗传风险位点的关联。本文提名了几个可能通过复杂的亚型和剪接位点使用变化起作用的位点。