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为探究抑郁症（MDD）患者前额叶皮质（PFC）代谢异常机制，研究人员分析 snRNA-seq 数据，发现代谢异常及血清乳酸降低，助力理解 MDD 病理。
抑郁症，这个如影随形的 “心灵杀手”，正日益成为全球健康的重大挑战。世界卫生组织数据显示，2008 年它已跃居全球疾病负担第三位，预计到 2030 年将攀升至首位。患者不仅要承受情绪低落、失去兴趣等痛苦，约 30% 的人还对传统治疗 “免疫”，治疗困境亟待突破。
前额叶皮质（PFC）在大脑中占据关键地位，掌管着认知、情绪和行为等重要功能。临床研究发现，抑郁症患者的 PFC 像是陷入了 “沉睡”，活跃度明显降低，其灰质体积缩小，谷氨酸相关的突触传递也受到影响。要知道，大脑中的突触传递可是 “耗能大户”，这一环节出现异常，不禁让人怀疑 PFC 的能量供应是不是出了问题。此前虽有研究表明抑郁症患者存在代谢异常，但这些异常背后的细胞机制依旧是个谜，就像隐藏在重重迷雾之中。
为了驱散这层迷雾，浙江大学医学院第四附属医院等机构的研究人员挺身而出，开展了一项意义重大的研究。他们借助单细胞测序技术，深入剖析抑郁症患者背外侧前额叶皮质（DLPFC）的代谢情况。这项研究成果发表在《Scientific Reports》上，为我们理解抑郁症的发病机制带来了新曙光。
研究人员在此次研究中主要运用了以下关键技术方法：首先，从 NCBI Gene Expression Omnibus（GEO）数据库下载人类 DLPFC 的单细胞细胞核 RNA 测序（snRNA-seq）数据集，涵盖 17 名 MDD 患者和 14 名健康对照（HCs）样本；接着，运用多种 R 包对数据进行预处理，如用 Seurat 包去除低质量细胞、调整批次效应，用 DoubletFinder 包检测并去除 doublets 等；然后，通过特定的标记基因，利用 Seurat 包对细胞类型和亚型进行精准鉴定；此外，还采用多种分析方法，如用 FindMarkers 函数和 Muscat 包鉴定差异表达基因（DEGs），用 KEGG 和 Reactome 数据库进行代谢和人类表型本体（HPO）分析等；最后，招募 40 名 MDD 患者和 47 名 HCs 进行血清乳酸检测，验证相关预测结果。
下面来看看具体的研究结果：
- 细胞类型及差异表达基因：研究人员整合分析 snRNA-seq 数据集后，成功识别出 DLPFC 中的主要细胞类型，包括少突胶质前体细胞（OPC）、内皮细胞（EC）、小胶质细胞（MG）、星形胶质细胞（ASC）、少突胶质细胞（OLG）、兴奋性神经元（ExN）和抑制性神经元（InN）。同时，发现 MDD 患者和 HCs 之间某些细胞类型（如 ASC、ExN 和 OPC）的比例存在差异，并且在 ExN 和 InN 等细胞中检测到大量差异表达基因，部分与代谢相关。
- 代谢通路变化：通过基因集富集分析（GSEA）发现，MDD 患者 DLPFC 中，多个代谢通路相关的基因表达受到抑制，如氧化磷酸化、糖代谢（包括葡萄糖代谢、碳水化合物代谢等）。这些变化不仅在神经元（ExN、InN）中存在，在 ASC 和 OPC 等细胞中也有体现。进一步分析发现，这些代谢通路的变化可能与线粒体功能密切相关。
- 血清乳酸水平预测与验证：基于 HPO 数据库进行 GSEA 分析，研究人员预测 MDD 患者血清乳酸水平会发生变化。随后的通量平衡分析（FBA）结果显示，MDD 患者 DLPFC 中糖酵解过程广泛下调，多种细胞中乳酸生成减少。对 40 名 MDD 患者和 47 名 HCs 的血清乳酸浓度检测结果证实，MDD 患者血清乳酸水平显著低于 HCs，且血清乳酸浓度与年龄呈负相关，但与体重指数（BMI）、汉密尔顿抑郁量表（HAMD）和汉密尔顿焦虑量表（HAMA）评分均无明显相关性。
研究结论和讨论部分，充分彰显了这项研究的重要意义。研究揭示了 MDD 患者 DLPFC 中兴奋性神经元代谢相关通路的下调，以及线粒体呼吸链、脑脊液和血清乳酸水平的异常，有力地支持了 MDD 患者能量代谢改变的假说。这不仅有助于我们更深入地理解 MDD 的病理生理学机制，还为开发创新治疗策略提供了新方向。
乳酸在大脑代谢和突触可塑性中扮演着重要角色，它不仅是能量底物，还是信号分子。此次研究发现 MDD 患者血清乳酸水平降低，这提示我们未来或许可以通过提升乳酸水平来治疗抑郁症。同时，研究还发现 MDD 患者存在异常的葡萄糖代谢、线粒体功能障碍，这些都与 MDD 的发生发展紧密相关，为后续研究提供了重要线索。
不过，研究也存在一些局限性。由于无法获取患者脑样本，无法直接验证基因表达差异；依赖 HPO 数据库预测乳酸水平，并非直接测量大脑代谢活动；未明确代谢变化与 MDD 发病的因果关系。尽管如此，这项研究依旧为抑郁症的研究开辟了新道路，期待未来更多研究能弥补这些不足，为攻克抑郁症带来更多希望。
