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为改善胃癌（GC）患者治疗现状，研究人员构建细胞外基质评分（ECMs）模型，能预测预后和药物敏感性。
《胃癌研究重大突破：细胞外基质特征可精准预测预后与治疗敏感性》
在癌症的 “战场” 上，胃癌一直是个强劲的 “对手”。它是全球癌症相关死亡的第三大原因 ，也是第六大常见疾病。被诊断出患有胃癌的患者往往预后不佳，5 年生存率仅约 25%。这主要是因为胃癌容易发生转移和复发，而且目前的治疗手段存在诸多限制。比如，虽然有多种药物可用，但药物的不良反应、靶向性以及耐药性问题层出不穷。像 savolitinib 这种针对晚期胃癌伴有间质上皮转化因子（MET）异常的高选择性小分子抑制剂，却会因 MET 基因的某些突变或高拷贝数扩增导致患者产生获得性耐药。还有三联化疗，虽能延长患者生命，却会引发严重的中性粒细胞减少和发热性中性粒细胞减少等不良反应。据报道，高达 80% 的胃癌患者存在耐药问题，传统治疗手段难以达到理想效果。因此，寻找新的生物标志物对推进胃癌精准治疗、改善预后评估至关重要。
肿瘤微环境（TME）一直与肿瘤生长、免疫逃逸以及免疫治疗效果密切相关，它包含癌细胞、基质细胞、血管、神经纤维、细胞外基质（ECM）等多种成分。其中，ECM 是一个三维、非细胞且高度动态的结构，由胶原蛋白、纤维蛋白、蛋白聚糖、细胞因子等生物分子组成，在肿瘤的发展进程中起着关键作用。临床观察发现，ECM 成分的变化与肿瘤的侵袭性和预后密切相关。不过，目前针对 ECM 评估胃癌的研究还比较缺乏。
为了填补这一空白，浙江中医药大学的研究人员 Nan Xu、Taojing Zhang、Weiwei Sun 等人开展了深入研究。他们的研究成果发表在《Scientific Reports》上，为胃癌的治疗带来了新的曙光。
研究人员为了探究 ECM 与胃癌之间的关系，构建基于 ECM 的预后和疗效预测模型，采用了多种技术方法。他们从多个数据库获取 RNA 测序数据和临床信息，包括来自癌症基因组图谱（TCGA）的胃腺癌（TCGA-STAD）病例数据、GSE26942 数据集等。运用加权基因共表达网络分析（WGCNA），结合 “ESTIMATE” 等多个 R 语言包，确定与 ECM 和基质丰度最相关的关键模块和基因。通过单变量 Cox 回归分析、最小绝对收缩和选择算子（LASSO）-Cox 回归分析等构建并验证了 ECM 评分（ECMs）风险评分模型。同时，利用功能富集分析、免疫浸润分析等方法深入探究 ECMs 影响胃癌预后的潜在机制和免疫微环境特征，并借助药物敏感性评估预测不同风险组患者对多种化疗药物的敏感性。
研究结果如下：
- ECM 相关基因的识别：研究人员对多个队列数据进行处理和分析，确定了最优软阈值为 7，生成聚类树状图并识别出 55 个模块。其中一个名为 “青色” 的模块与基质评分、免疫评分和 ESTIMATE 评分高度相关，从中筛选出 201 个 ECM 相关基因。经过进一步的单变量 Cox 回归分析，确定了 83 个显著基因，这些基因主要富集在 PI3K-Akt 信号通路和 NABA CORE MATRISOME 类别。
- ECMs 评分模型的建立与预后分析：通过 LASSO-Cox 回归分析，研究人员确定了 6 个关键基因（MMP16、NGF、MMRN1、ANXA5、IGFBP7、PLOD2）用于构建 ECMs 风险评分模型。该模型经 Kaplan-Meier（KM）曲线和受试者工作特征（ROC）曲线分析验证，在训练队列和验证队列中都表现出良好的准确性。高 ECM 风险评分组患者的 5 年生存率明显较低，且与更晚期的 T 分期相关。此外，研究还证实 ECMs 是独立于年龄、临床分期等因素的预后预测指标，优于其他临床特征。研究人员开发的列线图结合临床和 ECMs 风险评分数据，能有效预测胃癌患者的生存概率。
- 功能富集分析：功能富集分析发现，高 ECM 组中上调的基因与有丝分裂细胞周期、ECM 组织和细胞周期检查点等过程相关；低 ECM 组中下调的基因与免疫球蛋白产生、膜电位调节和系统过程调节密切相关。基因集富集分析（GSEA）表明，高 ECM 组的差异表达基因主要参与钙信号通路、神经活性配体 - 受体相互作用等通路；低 ECM 组的差异表达基因则主要富集在核糖体、蛋白酶体等通路。
- 免疫浸润分析和药物敏感性预测：基于 ssGSEA 算法的 Estimate 评分显示，高、低 ECM 风险组之间的基质评分、免疫评分和 ESTIMATE 评分存在显著差异，高风险组的间充质和免疫细胞相对丰度更高。TIDE 方法评估表明，低 ECM 风险组的胃癌患者对免疫治疗更敏感。CIBERSORTx 分析发现，高、低 ECM 风险组患者样本中 22 种免疫浸润细胞的分布存在显著差异，其中 9 种免疫细胞亚型差异明显。基于 GDSC 数据库的分析显示，低 ECM 风险组患者对多种常用胃癌药物（如阿法替尼、顺铂等）更敏感，高 ECM 风险组对紫杉醇更敏感。
- 关键基因在胃癌组织中的表达验证：单细胞测序显示，6 个关键基因在组织干细胞中均有显著表达，且在不同细胞类型中呈现特异性表达。KM 分析表明，NGF 和 ANXA5 高表达的患者预后较差。通过对 TCGA-STAD 数据和 HPA 数据库的分析发现，除 NGF 外，其他 5 个关键基因在肿瘤组织中的蛋白表达上调，在胃癌基质中呈强染色。
研究结论和讨论部分指出，ECM 在胃癌的发生、发展和转移过程中起着至关重要的作用，其相关成分具有作为预后生物标志物和治疗靶点的巨大潜力。研究人员构建的 ECMs 模型能有效预测胃癌患者的预后和药物敏感性，为个性化治疗提供了新的策略方向。不过，该研究也存在一些局限性，如模型的预后准确性和治疗价值需在大样本临床实践中进一步验证，ECM 特征生物标志物在胃癌中的具体生物学作用需通过分子生物学和动物实验确认，同时还需克服患者异质性和数据集偏差等问题。尽管如此，这项研究为后续深入探究 ECM 在胃癌中的作用奠定了坚实基础，有望推动胃癌治疗领域的新突破，为广大胃癌患者带来新的希望。
