外源性硫化氢治疗川崎病的抗炎机制新发现：网络药理学与实验验证

为探究外源性硫化氢（H2S）对川崎病（KD）的治疗作用，研究发现其可通过 TLR4/MyD88/NF-κB 通路减轻炎症，有潜在治疗价值。

　　# 外源性硫化氢治疗川崎病的研究新突破
在儿科疾病的领域中，川崎病（Kawasaki disease，KD）如同一个隐藏在暗处的 “小恶魔”，时刻威胁着孩子们的健康。它是一种急性、自限性的血管炎，主要盯上 5 岁以下的儿童。自 1967 年被发现以来，它逐渐成为发达国家儿童获得性心脏病的首要病因。得了川崎病的孩子，不仅会出现长时间的发热、皮肤黏膜炎症、淋巴结肿大等症状，最让人担心的是，还可能引发冠状动脉异常，严重的甚至会发展成动脉瘤，给孩子的心血管系统带来长期的隐患。

目前，川崎病的标准治疗方案是大剂量静脉注射免疫球蛋白（IVIG）联合阿司匹林。然而，这个 “组合拳” 并非百发百中，大约 10 - 20% 的患者对 IVIG 治疗不敏感，而且长期大剂量使用阿司匹林，还会带来胃肠道出血、瑞氏综合征等不良反应，就像在治疗的道路上又设置了新的障碍，这也让医生和家长们头疼不已。因此，寻找更安全、有效的治疗方法，成为了医学领域亟待解决的难题。

在这样的背景下，四川省妇女儿童医院（成都医学院附属妇女儿童医院）和成都医学院等机构的研究人员挺身而出，开展了一项关于外源性硫化氢（Hydrogen sulfide，H₂S）治疗川崎病的研究。硫化氢，这个带有特殊臭鸡蛋气味的气体，以往总是被人们当作有害气体。但近年来，它摇身一变，被发现是生物系统中的第三大内源性气体递质，在心血管系统中发挥着调节血管张力、抑制平滑肌细胞增殖、减少氧化应激等重要作用，这让研究人员看到了它治疗川崎病的潜力。此次研究成果发表在《Scientific Reports》上，为川崎病的治疗带来了新的希望。

研究人员为了深入了解外源性 H₂S 治疗川崎病的机制，采用了多种关键技术方法。首先是网络药理学，通过构建药物 - 靶点 - 疾病的相互作用网络，预测潜在的治疗靶点和作用机制。研究人员利用多个数据库，如 PubChem、ChEMBL、TargetNet、STITCH 等，预测 H₂S 的潜在靶点，并在 GeneCards、DisGeNET、OMIM、DrugBank 等疾病数据库中筛选川崎病相关靶点，找出两者的交集作为潜在治疗靶点。接着，通过构建蛋白 - 蛋白相互作用（PPI）网络，运用 Cytoscape 软件筛选出核心靶点。然后，进行基因本体（GO）和京都基因与基因组百科全书（KEGG）富集分析，预测疾病与药物靶点之间的关系。此外，研究人员还进行了动物实验，以验证网络药理学的预测结果。他们建立了川崎病小鼠模型，给予不同剂量的硫化氢供体硫氢化钠（NaHS）进行治疗，观察小鼠的体重变化、冠状动脉病理改变以及炎症细胞因子水平等指标，并通过蛋白质免疫印迹法（WB）检测相关蛋白的表达。

下面来看看具体的研究结果：

• 治疗靶点的确定：研究人员通过数据库搜索和筛选，确定了 405 个 H₂S 相关靶点和 826 个 KD 相关靶点，其中有 107 个重叠靶点被认为是 H₂S 治疗 KD 的潜在靶点。
• 核心靶点的筛选：利用 PPI 网络分析和 Cytoscape 筛选，研究人员从潜在靶点中筛选出 9 个核心基因，即 TNF、IL6、JUN、AKT1、IL1B、TP53、NFKB1、MAPK1 和 RELA。这些基因在炎症调节等过程中发挥着关键作用，与川崎病的病理生理过程密切相关。
• 富集分析结果：GO 和 KEGG 富集分析表明，H₂S 治疗 KD 可能涉及多个生物学过程和信号通路。在生物学过程方面，主要与炎症反应、细胞对脂多糖的反应、促炎细胞因子的产生调节等有关；在细胞组成方面，涉及细胞质、细胞核、细胞外区域等；在分子功能方面，主要包括蛋白质结合、酶结合、细胞因子活性等。KEGG 分析发现，H₂S 治疗 KD 的潜在机制与多种信号通路相关，其中 Toll 样受体（TLR）信号通路可能起着关键作用，特别是 TLR4/MyD88/NF - κB 信号通路，参与调节炎症反应和免疫过程，与川崎病的发病机制密切相关。
• 动物实验验证：在川崎病小鼠模型实验中，研究人员发现，给予 NaHS 治疗后，小鼠的体重增长情况得到改善。与模型组相比，NaHS 治疗组小鼠的体重明显增加，这表明 H₂S 能够缓解川崎病导致的生长发育迟缓。通过对小鼠冠状动脉进行 HE 染色发现，模型组小鼠冠状动脉内膜粗糙、结构破坏、炎症细胞浸润明显，而 NaHS 治疗组小鼠的冠状动脉病理改变得到明显改善，炎症细胞浸润减少，内膜增生减轻。此外，ELISA 检测结果显示，模型组小鼠血清中炎症细胞因子 TNF - α、IL - 6 和 IL - 1β 水平显著升高，而 NaHS 治疗后，这些炎症细胞因子的水平明显降低，尤其是高剂量 NaHS 治疗组效果更显著。这表明 H₂S 能够有效减轻川崎病小鼠的炎症反应，保护冠状动脉免受损伤。
• 信号通路验证：WB 分析结果显示，模型组小鼠心脏组织中 TLR4、MyD88、NF - κB 和 p - NF - κB 的表达明显上调，而 NaHS 治疗能够显著抑制这些蛋白的表达，且呈剂量依赖性。这进一步证实了 H₂S 通过抑制 TLR4/MyD88/NF - κB 信号通路，减少促炎细胞因子的释放，从而减轻炎症反应，发挥对川崎病的治疗作用。

综合上述研究结果，研究人员得出结论：外源性 H₂S 可通过调节 TLR4/MyD88/NF - κB 信号通路，显著减轻川崎病小鼠的冠状动脉损伤，促进体重恢复，降低关键炎症细胞因子的表达，缓解炎症反应。这一研究首次揭示了外源性 H₂S 治疗川崎病的潜在机制，为基于 H₂S 的治疗策略提供了新的理论依据，为川崎病的治疗开辟了新的方向。

不过，这项研究也存在一些局限性。目前的研究主要在小鼠模型中进行，还需要进一步开展体外实验和临床试验来验证这些结果在人体中的有效性和安全性。而且，虽然研究表明 TLR4/MyD88/NF - κB 信号通路在 H₂S 治疗川崎病中起到重要作用，但外源性 H₂S 的抗炎作用是否完全依赖于这条通路还不清楚，需要后续研究进一步探索。此外，研究中没有对比外源性 H₂S 与现有治疗方法（如 IVIG 和阿司匹林）的疗效，也没有探讨联合治疗的效果，这也为未来的研究指明了方向。

尽管如此，这项研究仍然为川崎病的治疗带来了新的曙光。相信在未来，随着研究的不断深入，外源性 H₂S 有望成为治疗川崎病的有效手段，为孩子们的健康保驾护航。