探秘 AKT3相关神经发育疾病：拓展表型与基因型谱，解锁关键关联密码

研究人员为拓展 AKT3相关神经发育疾病的表型和基因型谱，研究发现相关疾病的多种特征及基因型 - 表型关联，为临床实践提供指导。

　　在神秘的生命科学领域，大脑发育相关疾病一直是科研人员探索的重要方向。PI3K - Akt - mTOR 通路（磷脂酰肌醇 3 - 激酶 - 蛋白激酶 B - 哺乳动物雷帕霉素靶蛋白通路）在细胞内信号传导中扮演着至关重要的角色，与多种细胞功能密切相关。其中，AKT₃基因作为该通路中的关键一环，位于人类 1 号染色体（q43 - 44），在大脑发育进程里发挥着不可或缺的作用。然而，目前对于 AKT₃相关神经发育疾病的了解还不够全面，比如其表型和基因型谱尚未完全明确，基因型与表型之间的关联也有待深入挖掘。为了填补这些知识空白，来自中南大学湘雅医院儿科以及湖南省儿童神经发育残疾临床研究中心的研究人员开展了一项意义重大的研究。该研究成果发表在《Scientific Reports》上，为相关领域的临床实践提供了极具价值的指导。

研究人员主要运用了以下关键技术方法：首先，对 3 名患有巨头畸形和发育迟缓且病因不明的患者及其生物学父母进行外周血样本采集。接着，通过全外显子测序（WES）技术检测患者基因变异情况，随后利用 Sanger 测序对已识别的变异进行验证。此外，研究人员还借助 VarCards2 预测变异的致病性，并参考 1000 Genomes、ExAC 和 gnomAD 数据库评估变异在人群中的等位基因频率。同时，研究人员通过系统的文献回顾，全面收集 PubMed 和中国医学数据库中有关 AKT₃变异相关神经发育疾病的研究，还纳入了 ClinVar 和 DECIPHER 数据库中上传的相关病例，以此拓展研究范围。

研究结果如下：

1. AKT₃变异的鉴定：研究识别出 3 名患者带有新生的 AKT₃基因胚系变异，分别为 AKT₃ p.R465W、p.V268A、p.W79C。这 3 名患者均表现出巨头畸形和巨脑症（MEG），但未发现血管异常、结缔组织发育异常和多指畸形。患者 1（AKT₃ p.R465W 变异）患有药物难治性癫痫，患者 3（AKT₃ p.W79C 变异）也出现癫痫痉挛，且二者都有严重的发育迟缓；患者 2（p.V268A 变异）无癫痫症状，仅表现出轻度发育不全，目前 6 岁能上学、唱歌、爬楼梯，但存在轻微协调障碍。
2. AKT₃单核苷酸变异患者的表型和遗传谱：结合这 3 名患者，共分析 61 例 AKT₃相关神经发育障碍患者。约 77%（47/61）的患者有巨头畸形，62.3%（38/61）出现癫痫，其中 55.3%（21/38）为难治性癫痫。62.3%（38/61）的患者存在不同程度的发育迟缓或智力障碍（DD/ID）。患者大脑 MRI 呈现典型异常，81.9%（50/61）有巨脑症，50.8%（31/61）有多小脑回畸形（PMG）。研究还发现了 21 种不同的 AKT₃变异，体细胞突变中 p.E17K 是突变 “热点”，生殖细胞突变中 p.R465W 可能是突变 “热点” 。
3. 1q 远端重复影响 AKT₃基因患者的表型和遗传谱：研究回顾了 57 例 1q 远端区域（包含 AKT₃基因）重复的患者，分析其中 6 例临床信息详细的患者发现，83.3%（5/6）有巨头畸形病史，除 1 例 3 个月大患者外，其余均有发育迟缓或智力障碍，50%（3/6）患有癫痫。
4. 1q 远端缺失影响 AKT₃基因患者的表型和遗传谱：研究回顾 175 例 1q 远端区域（包含 AKT₃基因）缺失的患者，分析其中 68 例临床信息详细的患者发现，97%（66/68）有小头畸形，97%（66/68）有不同程度的 ID/DD，72.1%（49/68）有胼胝体发育不全或发育不良（ACC/HCC），63.2%（43/68）患有癫痫。在 5 例单纯 AKT₃缺失患者中，均有小头畸形，3 例有面部畸形，但无癫痫和胼胝体异常。
5. AKT₃相关疾病的基因型 - 表型关联：AKT₃基因的功能获得性变异和功能丧失性变异均可导致神经发育障碍。功能获得性变异常导致巨脑症和典型的脑部结构异常，多数患者有发育迟缓和癫痫症状，胼胝体异常较为常见；而 AKT₃基因缺失的患者多数有小头畸形、ID/DD、癫痫、ACC 或 HCC 以及面部畸形。

在研究结论与讨论部分，研究人员指出，PI3K - AKT - mTOR 信号网络中的基因变异可引发多种皮质发育畸形，AKT₃基因在大脑发育中至关重要。功能获得性突变会使大脑异常增大，伴有脑部结构异常；功能丧失性突变则会破坏信号传导，导致小头畸形、智力障碍等发育迟缓问题。目前针对 AKT₃变异相关神经发育疾病尚无特效治疗方法，对于功能获得性变异，可尝试使用 AKT₃抑制剂、沉默 AKT₃基因或使用 mTOR 抑制剂治疗，但平衡其潜在的双重影响颇具挑战。基因治疗技术为患者带来了新希望，而对于难治性癫痫患者，癫痫手术是一种选择。

这项研究首次全面描述了 AKT₃单核苷酸变异和拷贝数变异患者的临床和遗传特征，详细揭示了患者的表型差异，以及功能获得性和功能丧失性变异的区别，为临床医生深入了解 AKT₃相关神经发育疾病提供了全面的视角，有助于更准确地进行疾病诊断、预后评估和遗传咨询，对未来临床实践具有重要的指导意义。同时，研究也为后续进一步探索疾病机制、开发针对性治疗方法奠定了坚实基础。