编辑推荐：
为探究癌症转录失调机制，研究人员聚焦增强子重编程，发现其影响癌症进程，为治疗提供新方向。
在癌症的神秘世界里，基因的表达调控如同一场精密而又复杂的交响乐，一旦出现紊乱，就可能奏响癌症发生与发展的 “不和谐音符”。转录失调作为癌症的一个显著特征，背后隐藏着遗传和表观遗传改变的 “黑手”。而增强子重编程，在这场基因调控的 “风暴” 中，逐渐崭露头角，成为驱动癌症发生的关键因素。以往的研究虽对增强子有所了解，但仍存在诸多未知。例如，增强子重编程在癌症中具体如何运作？能否将其作为治疗癌症的有效靶点？为了解开这些谜团，北京协和医院、中国医学科学院胰腺肿瘤研究重点实验室等机构的研究人员展开了深入研究。该研究成果发表在《Cell Death Discovery》上，为癌症的研究与治疗开辟了新的道路。
研究人员运用了多种关键技术方法。在检测方面，利用染色质免疫沉淀（ChIP）技术，如 ChIP - 测序（ChIP - seq），还有染色质可及性分析技术，像 DNase - seq 和转座酶可及染色质测序（ATAC - seq），对增强子进行全基因组范围的注释。同时，借助高通量染色体构象捕获技术，明确增强子与启动子在三维（3D）染色质结构中的相互作用。此外，通过整合多种高通量测序数据，如 eCLIP、Hi - C、STARR - seq 等，构建癌症相关的调控网络。
下面来看看具体的研究结果。
- 增强子的结构和功能特性：增强子是一类非编码 DNA 序列，能够促进靶基因的表达。它可通过与转录因子（TFs）的相互作用，精确调控基因表达。TFs 分为组织特异性 TFs 和一般 TFs，它们协同作用，赋予增强子高特异性。例如，FOXA1 和 FOXA2 作为先驱因子，能打开染色质，促进其他 TFs 结合。同时，组蛋白修饰，如 H3K4me1 和 H3K27ac 等，是活性增强子的标志，但仅靠这些修饰不足以预测增强子的功能活性。目前，高通量技术如 STARR - seq 和 MPRA，结合机器学习模型，可用于全基因组范围检测潜在增强子活性并预测其功能。
- 癌症中的增强子重编程：增强子重编程受遗传突变和表观遗传重塑影响。在遗传突变方面，包括增强子劫持、创建和调制等机制。例如，在急性髓系白血病（AML）中，染色体结构变异导致增强子劫持，促进疾病进展；在胰腺癌发展过程中，KRAS 突变可引发增强子创建。表观遗传机制方面，TFs、染色质修饰以及 3D 基因组重编程等都参与其中。如 MYC、ER 和 AR 等 TFs 与增强子相互作用，影响基因表达；MLL3/4、CBP/p300 等酶的突变会改变染色质修饰状态，进而影响增强子功能；3D 基因组重编程则通过改变染色质拓扑结构，形成新的基因调控回路。
- 增强子在癌症中的关键作用：增强子驱动的核心调控回路在癌症中被异常利用，赋予癌细胞增殖、侵袭、转移等恶性特征。具体表现为，解锁无限增殖能力，如 MYC 基因增强子重编程促进癌细胞增殖，同时通过调节细胞周期相关因子，使癌细胞逃避生长抑制信号；入侵代谢网络，增强子重编程改变肿瘤细胞代谢途径，影响能量产生和物质代谢，如促进葡萄糖、脂质和氨基酸代谢，支持肿瘤生长；逃避细胞死亡，增强子驱动的 BCL2 过表达等机制可抑制细胞凋亡；激活转移，增强子重编程通过调节上皮 - 间质转化（EMT）等过程，促进癌细胞转移；驱动耐药性，增强子重编程参与多种化疗耐药机制，如上调耐药基因、增强 DNA 损伤修复等；维持干性，增强子通过驱动干细胞相关 TFs 的表达，维持癌细胞的干性。此外，不同癌症亚型具有不同的增强子图谱，这为癌症的分型提供了新的依据。在肿瘤微环境（TME）中，增强子重编程影响免疫细胞功能、细胞间相互作用等，对肿瘤进展和治疗反应产生重要影响。
- 靶向致癌增强子的治疗策略：针对致癌增强子的治疗策略具有重要意义。研究人员提出多种策略，如使用通路抑制剂阻断信号传递到增强子，像 JAK 通路抑制剂可抑制乳腺癌细胞的侵袭能力；靶向增强子的表观遗传修饰，如开发针对 CBP/p300、EZH2 等酶的抑制剂，已在多种癌症治疗中展现出潜力；破坏 SWI/SNF 复合物关键亚基，影响染色质结构和基因表达，为癌症治疗提供新方向。此外，联合治疗，如免疫治疗与其他疗法的联合，以及基于合成致死、抗体 - 药物偶联物（ADC）等策略，都为提高癌症治疗效果带来希望。不过，这些治疗策略也面临挑战，如获得性耐药和增强子功能的高度动态性等问题。
研究结论表明，增强子重编程是癌症转录失调的重要机制，影响癌细胞的多种特性和肿瘤微环境，是癌症治疗的潜在靶点。尽管靶向增强子治疗面临挑战，但随着研究的深入，有望开发出更有效的癌症治疗方法。这一研究不仅加深了人们对癌症发生发展机制的理解，更为未来癌症治疗策略的创新提供了理论基础和方向。未来，还需要进一步探究增强子特异性、耐药机制以及与其他转录网络的相互作用，从而为攻克癌症这一难题提供更多有力的武器。
