综述：DNA 修复酶 NEIL 家族：人体健康的 “守护者” 与疾病治疗新靶点

为探究 NEIL 家族与疾病关系，研究人员开展相关研究，发现其在多系统疾病中起重要作用，为诊疗提供新思路。

　　在微观的生命世界里，DNA 就像一本神秘的生命之书，记录着生物体的遗传信息。然而，这本 “书” 却时刻面临着各种 “破坏者” 的威胁，比如氧化、脱氨、烷基化和甲基化等，这些 “破坏” 会导致 DNA 的碱基受损。如果受损的碱基不能及时修复，就如同书中出现了错误的文字，可能会引发一系列严重的后果，包括癌症、神经退行性疾病等。碱基切除修复（BER）通路就像是 DNA 的 “忠诚卫士”，能够修复受损的 DNA，维持基因组的完整性。而 DNA 糖基化酶（DNA glycosylases）则是这条通路中的关键 “修理工”，其中的 NEIL1 - 3 家族更是备受关注。目前，虽然已经知道 NEIL 家族在 DNA 修复中起着重要作用，但对于它与各种疾病之间的具体关系，以及在不同器官系统中的影响，仍存在许多未知。为了深入探索这些奥秘，来自 Ewha Womans University、Dongduk Women’s University、Kangwon National University 等机构的研究人员 Yuna Hwang、Su - Jin Kang 等人开展了关于 NEIL 家族的研究。该研究成果发表在《Experimental & Molecular Medicine》杂志上。

研究人员为了开展这项研究，采用了多种关键技术方法。通过对细胞的研究，观察不同细胞在 NEIL 家族相关基因变化后的表现，以此探究 NEIL 家族对细胞功能的影响。同时，对动物模型进行研究，如小鼠模型，观察 NEIL 家族基因缺陷或变异的小鼠在各种情况下的生理变化，分析其与疾病发生发展的关联。此外，还对患者样本进行分析，研究 NEIL 家族基因多态性与疾病易感性、疾病进展之间的关系。

研究结果主要体现在以下多个方面：

1. 消化系统：AFB₁感染与多种疾病相关，NEIL1 能抑制 AFB₁感染，其变异会导致 AFB₁ - Fapy - dG 加合物稳态水平增加，增加患肝癌风险。HCV 感染会使 HCC 细胞 ROS 水平升高，NEIL1 表达降低。NEIL2 能抑制幽门螺杆菌（Helicobacter pylori），其感染会降低 NEIL2 表达，促进胃癌发展。同时，NEIL2 还参与了由具核梭杆菌（Fusobacterium nucleatum）感染引起的结直肠癌（CRC）进展，Fn 感染会降低 NEIL2 表达，导致 DNA 损伤积累。此外，原发性硬化性胆管炎（PSC）患者中，NEIL1 的基因变异会影响蛋白功能，增加患胆管癌（CCA）的风险。
2. 呼吸系统：SARS - CoV - 2 感染会引发炎症反应和 ROS 产生，NEIL2 能结合 SARS - CoV - 2 基因组 RNA 的 5′ - 非翻译区（5′ - UTR），抑制病毒复制和炎症反应，重症 COVID - 19 患者肺部 NEIL2 表达显著降低。肺癌患者接受放疗时，NEIL1 基因多态性与放射性肺炎（RP）风险相关，NEIL1 突变患者患 RP 风险更高。同时，Neil1 和 Nth1 缺陷会增加小鼠患肺癌和肝癌的频率。
3. 心血管系统：NEIL1 缺陷会导致小鼠出现代谢综合征、肥胖和肝脏炎症等，其在预防与代谢综合征相关疾病中起重要作用。NEIL3 基因变异与人类心肌梗死（MI）风险增加有关，Neil3^-/-小鼠在 MI 后成纤维细胞和肌成纤维细胞增殖增加，可能导致心脏破裂和死亡率上升。此外，NEIL3 还参与调节脂质代谢和巨噬细胞平衡，影响动脉粥样硬化的发展，其缺乏会加速动脉粥样硬化。
4. 神经系统：NEIL1 缺陷会导致神经炎症，与帕金森病（PD）、中风等疾病相关，还会影响颅神经嵴细胞的发育。在 PD 中，NEIL1 能限制多巴胺能神经元的退化；在中风中，NEIL1 能保护神经元免受损伤和记忆障碍。同时，NEIL1 和 NEIL2 参与 DNA 去甲基化，对神经嵴分化过程中线粒体 DNA 的氧化损伤有保护作用。此外，NEIL1 基因多态性与圆锥角膜（KC）可能存在关联，NEIL2 基因的 SNP 与年龄相关性白内障（ARCs）易感性相关。在朊病毒疾病中，NEIL2 和 NEIL3 通过不同机制保护 DNA，NEIL3 还参与调节阿尔茨海默病（AD）中的淀粉样 β 沉积和神经发生，影响认知功能。在星形细胞瘤中，NEIL3 对胶质母细胞瘤的进展和耐药性有影响，敲低 NEIL3 会增加 DNA 损伤和细胞凋亡。
5. 免疫系统：NEIL2 与 NF - κB 介导的炎症相关，能抑制 NF - κB 介导的促炎基因表达，在呼吸道合胞病毒（RSV）感染中，NEIL2 能调节 IFN - β 水平，保护机体。NEIL3 变异与系统性红斑狼疮等自身免疫性疾病相关，Neil3^-/-小鼠脾细胞凋亡增加，易患自身免疫性疾病。
6. 皮肤系统：慢性紫外线辐射会增加 ROS 产生，引发炎症，Neil1^-/-小鼠在慢性紫外线辐射下炎症水平高，表明 NEIL1 与紫外线诱导的炎症有关。

研究结论表明，NEIL 家族在人体多个器官系统中都发挥着重要作用，与多种疾病的发生、发展密切相关。虽然目前关于 NEIL 家族对炎症和除癌症外其他疾病的影响研究有限，但深入了解其与各种疾病的关联，有助于更好地理解 NEIL 家族和 BER 通路。这一研究成果为药物研发提供了新的方向，通过调节 NEIL 蛋白的活性，有望开发出治疗相关疾病的新方法。同时，也有助于识别由 DNA 损伤引起疾病的潜在生物标志物，实现疾病的早期检测和精准治疗，提高患者的治疗效果，减少副作用，推动更有效、以患者为中心的医疗保健发展。