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为解决肝细胞癌（HCC）治疗难题，研究人员探究其代谢重编程机制，发现多途径改变，为治疗提供新策略。
肝细胞癌（Hepatocellular Carcinoma，HCC），这一隐匿在肝脏中的 “杀手”，一直严重威胁着人类健康。肝脏作为人体的 “代谢中枢”，掌管着葡萄糖、蛋白质和脂质等重要物质的代谢，维持着身体的正常运转。然而，当 HCC 悄然来袭，一切都被打乱。它常常与肝硬化、慢性乙肝或丙肝感染、代谢功能障碍相关的脂肪肝疾病等相伴而生，使得早期诊断困难重重。而且，HCC 对某些化疗药物具有耐药性，治疗后复发率高，这让医生们在对抗它时困难重重。尽管有一些药物获批用于治疗 HCC，但疗效并不理想，因此，寻找新的治疗策略迫在眉睫。
为了攻克这一难题，来自韩国基础科学研究所基因组工程中心和瑞士巴塞尔大学的研究人员 Sujin Park 和 Michael N. Hall 开展了相关研究。他们深入探索 HCC 的代谢重编程机制，试图找到潜在的治疗靶点，为 HCC 的治疗开辟新的道路。该研究成果发表在《Experimental & Molecular Medicine》杂志上。
在研究过程中，研究人员运用了多种技术方法。转录组学和代谢组学技术被用于分析 HCC 细胞中的代谢变化，从基因和代谢物水平揭示代谢重编程的特征；动物实验模型，如小鼠和大鼠模型，被用来验证在细胞实验中观察到的现象，探究代谢变化对肿瘤生长和发展的影响。
研究结果如下：
- 糖酵解增强：肝脏在血糖调节中起着关键作用，而 HCC 细胞却发生了显著的代谢改变，出现了 Warburg 效应，即即便在有氧条件下，也高度依赖糖酵解来产生能量。关键糖酵解基因，如编码葡萄糖转运蛋白（GLUTs）、己糖激酶（HK）和丙酮酸激酶（PK）的基因表达上调，促进了葡萄糖的摄取和代谢。其中，GLUT1 水平升高与患者预后不良相关，HK2 的上调与疾病临床分期和患者预后密切相关，PK 的 M2 异构体（PKM2）与肿瘤形成有关，乳酸脱氢酶（LDH）水平升高与患者无进展生存期较差相关。此外，Wnt/β -catenin 和 PI3K/Akt/mTOR 等信号通路的异常激活，以及葡萄糖反应转录因子碳水化合物反应元件结合蛋白（ChREBP）表达的升高，共同驱动了糖酵解酶的上调。靶向糖酵解的治疗策略，如破坏 HK2 功能或抑制其他糖酵解酶，显示出了一定的治疗潜力123。
- 戊糖磷酸途径激活：戊糖磷酸途径（PPP）对于癌细胞增殖至关重要，HCC 细胞中 PPP 代谢流增加。PPP 的限速酶葡萄糖 - 6 - 磷酸脱氢酶（G6PD）常被上调，增强了肿瘤的恶性特征，如抗凋亡、迁移、侵袭和上皮 - 间质转化，还促进了 HCC 细胞的化疗耐药性。转录因子 NRF2 和 BACH1 对转酮醇酶（TKT）活性的调控，影响着 HCC 的肿瘤侵袭性和对治疗的反应。靶向调控 PPP 的相关因子，可能改善 HCC 患者的预后456。
- 对特定氨基酸的依赖
- 谷氨酰胺代谢：非必需氨基酸谷氨酰胺在 HCC 代谢中扮演着多重角色，作为碳源和氮源参与多种生物合成过程。HCC 中谷氨酰胺代谢相关的转运体和酶，如 SLC38A1、SLC1A5/ASCT2、谷氨酰胺酶 1 和 2（GLS1 和 GLS2）表达上调，增强了谷氨酰胺的摄取和转化。谷氨酰胺合成酶（GS）受 Wnt/β -catenin 通路调节，其水平与细胞增殖和预后相关。谷氨酰胺代谢的失调还影响下游的 mTORC1 和 mTORC2–AKT–C-MYC 等信号通路，参与 HCC 的致癌过程78。
- 丝氨酸代谢：丝氨酸对于核苷酸合成和氧化还原稳态至关重要。HCC 患者血清中丝氨酸水平显著升高，转录因子 NRF2 调节磷酸甘油酸脱氢酶（PHGDH）的活性，促进丝氨酸的从头合成。PHGDH 的过度激活与患者预后不良相关，且是索拉非尼耐药的驱动因素，抑制 PHGDH 可协同索拉非尼抑制 HCC 生长910。
- 尿素循环、精氨酸和天冬酰胺代谢：尿素循环在肝脏中负责将氨转化为尿素排出体外，但在 HCC 中，尿素循环发生紊乱。关键酶如氨甲酰磷酸合成酶 1（CPS1）和精氨酸琥珀酸合成酶 1（ASS1）的表达下调，导致氨代谢异常和氮供应增加，支持肿瘤生长。精氨酸代谢也发生改变，其摄取增加，且与天冬酰胺合成密切相关。天冬酰胺合成酶（ASNS）表达增加，抑制其表达可阻碍 HCC 细胞的增殖、迁移和发展111213。
- 支链氨基酸（BCAAs）代谢：BCAAs 包括亮氨酸、异亮氨酸和缬氨酸，是人体必需的氨基酸。在 HCC 中，BCAAs 的代谢既可以促进肿瘤生长，也可能起到抑制作用，这取决于多种因素。BCAAs 的分解代谢增强，其代谢产物可参与核苷酸合成和能量代谢，支持肿瘤细胞的快速分裂。BCAT1 的表达升高与肿瘤细胞的迁移和侵袭相关1415。
- 脂肪酸代谢改变
- 脂肪酸摄取和合成：肝脏在脂质稳态中发挥重要作用，HCC 细胞中脂肪酸摄取和合成过程发生显著改变。脂肪酸转运蛋白如 CD36 和 FATP5 表达上调，同时 HCC 细胞的从头脂肪酸合成增加。ATP 柠檬酸裂解酶（ACLY）、乙酰辅酶 A 羧化酶（ACC）、脂肪酸合酶（FASN）和硬脂酰辅酶 A 去饱和酶 1（SCD1）等关键酶的过表达，促进了脂质合成，有助于肿瘤生长。转录因子固醇调节元件结合蛋白 - 1（SREBP - 1）协调脂肪酸合成基因的表达，mTORC1 和 mTORC2 信号通路的异常与脂肪酸代谢重编程密切相关161718。
- 脂肪酸分解：肝脏可通过线粒体和过氧化物酶体的 β - 氧化途径代谢脂肪酸，但在 HCC 中，肉碱棕榈酰转移酶 1（CPT1）活性降低，CPT2 表达下调，导致脂肪酸氧化（FAO）受到抑制，长链酰基肉碱积累。此外，参与 FAO 起始阶段的中链酰基辅酶 A 脱氢酶（MCAD）和长链酰基辅酶 A 脱氢酶（LCAD）表达也降低，这些变化促进了 HCC 的发展19。
- 多种代谢重编程事件的关联：代谢重编程涉及多个生化途径的改变，其中乙酰辅酶 A 代谢的紊乱较为突出。在 HCC 中，由于脂肪酸氧化、BCAAs 分解代谢和丙酮酸分解代谢等乙酰辅酶 A 合成途径的转录下调，导致乙酰辅酶 A 生成减少，影响能量代谢和蛋白质乙酰化，进而影响基因表达和细胞分化。同时，HCC 细胞通过谷胱甘肽 - 谷氨酰胺 - 谷氨酸途径增强抗氧化防御机制，维持氧化还原稳态。谷氨酰胺酶 1（GLS1）上调增加了谷氨酸的产生，增强了抗氧化能力和与癌症干性相关的基因表达。氧化还原稳态的维持对于 HCC 的进展和复发至关重要2021。
研究结论表明，HCC 的发生发展与代谢重编程密切相关，多种代谢途径的改变相互关联，共同促进肿瘤的生长、侵袭和转移。这些发现揭示了 HCC 的代谢脆弱性，为开发新的治疗策略提供了潜在的靶点。通过精准靶向肿瘤细胞独特的代谢依赖性，有望提高治疗效果，改善患者的预后。然而，目前仍有许多问题有待进一步研究，如某些代谢途径调控的具体分子机制、不同代谢途径之间的协同作用等。未来的研究需要深入探索这些问题，为 HCC 的治疗带来更多的突破和希望。
